Парентеральное введение лекарственных средств: недостатки

Препараты, вводимые внутривенно, поступают непосредственно в большой круг кровообращения. Однако при внутримышечном или подкожном введении препарат должен пройти через одну или более мембран, прежде чем попасть в большой круг кровообращения. Если белковые препараты с молекулярной массой более 20000 дальтон вводятся внутримышечно или подкожно, продвижение их через капиллярные мембраны происходит настолько медленно, что всасывание в основном осуществляется через лимфатическую систему. В таких случаях доставка препарата в большой круг кровообращения происходит медленно и зачастую не полностью ввиду метаболизма первого прохождения протеолитическими ферментами в лимфатических путях. Перфузия (соотношение объема кровотока на грамм ткани) влияет на капиллярную абсорбцию малых молекул, введенных внутримышечно или подкожно. Таким образом, место инъекции также может влиять на скорость всасывания препарата. Абсорбция солей и малорастворимых оснований и кислот (например, парентеральной формы фенитоина) после внутримышечного или подкожного введения может быть отсроченной либо беспорядочной.

• Лекарственные формы с контролируемым высвобождением активного вещества предназначены для сокращения часто ты приема препаратов с коротким периодом полувыведения и продолжительностью действия. Эти формы также повышают постоянство концентрации препарата в плазме крови, обеспечивая более стабильное терапевтическое действие. Скорость абсорбции замедляется путем покрытия гранул препарата воском или другим нерастворимым в воде веществом. В результате высвобождение активного вещества во время прохождения через ЖКТ замедляется, либо путем образования комплексов лекарственного средства с ионообменными смолами. Большая часть всасывания препарата из этих форм происходит в толстом кишечнике. В то же время разжевывание или иное повреждение оболочки такого препарата зачастую может представлять опасность.

• Трансдермальные лекарственные формы с контролируемым высвобождением активного вещества предназначены для создания эффекта последнего в течение длительного периода времени, иногда — в течение нескольких дней. Препарат, используемый в них, должен обладать определенными свойствами, необходимыми для его проникновения через кожу, и иметь высокую активность, так как скорость и площадь абсорбции в данном случае ограничены.

Многие лекарственные формы для парентерального введения предназначены для поддержания постоянной концентрации препарата в плазме крови. Так, абсорбцию противомикробных средств можно увеличить использованием их малорастворимых солей (например, бензилпенициллина бензатина), вводимых внутримышечно. Для других препаратов суспензии или растворы в не содержащих воду носителях (например, суспензии кристаллических форм инсулина) специально предназначены для замедления всасывания активного вещества.

Биодоступность лекарства

Биодоступность обозначает, в каком объеме, и с какой скоростью активное вещество (неизмененное лекарственное средство или его метаболит) попадает в большой круг кровообращения, достигая, таким образом, места действия.

Биодоступность лекарственного средства в широком смысле определяется в большей степени свойствами лекарственной формы (которая частично зависит от ее состава и способа изготовления), нежели физико-химическими свойствами активного вещества, которые определяют возможности всасывания. Различия в биодоступности рецептур лекарственного средства могут иметь клиническое значение. Таким образом, необходимо знать, являются ли рецептуры лекарственных средств эквивалентными.

• Химическая эквивалентность

Химическая эквивалентность означает, что готовые лекарственные формы содержат в одинаковом количестве одни и те же активные компоненты и соответствуют современным принятым стандартам. Однако вспомогательные вещества в лекарственном препарате могут отличаться. Биологическая эквивалентность указывает, что в случае, если готовые лекарственные формы назначаются в одинаковой дозировке одному и тому же пациенту, они обеспечат равные концентрации лекарственного средства в плазме крови и тканях.

• Терапевтическая эквивалентность

Терапевтическая эквивалентность свидетельствует о том, что если готовые лекарственные формы назначаются в одинаковой дозировке одному и тому же пациенту, то они имеют сравнимое терапевтическое и побочное действие. Предполагается, что биологически эквивалентные лекарственные формы являются терапевтически эквивалентными. Терапевтическая неэквивалентность (например, большая частота нежелательных эффектов, меньшая эффективность) обычно обнаруживается во время долгосрочного лечения, когда пациентам, чье состояние стабилизировалось в результате приема одного лекарственного средства, был назначен неэквивалентный заменитель.

Иногда достижение биологической эквивалентности возможно, несмотря на различия в биодоступности. Например, терапевтический индекс (соотношение минимальной токсической и средней эффективной концентраций) бензилпенициллина настолько широк, что на эффективность и безопасность обычно не влияют небольшие различия концентрации препарата в плазме крови, вызванные различиями в биодоступности лекарственной формы. Напротив, для препаратов с относительно узким терапевтическим индексом различия биодоступности могут вызвать значительную терапевтическую неэквивалентность.

Причины низкой биодоступности

Лекарственные средства, назначаемые внутрь, должны пройти через стенку кишечника, а затем через портальный кровоток попасть в печень. И то, и другое является общими местами метаболизма первого прохождения через печень (метаболизма лекарственного средства до того, как оно попадает в большой круг кровообращения). Таким образом, многие лекарственные средства могут быть метаболизированы еще до того, как будет достигнута их адекватная концентрация в плазме крови. Низкая биодоступность наиболее характерна для малорастворимых в воде и медленно всасывающихся лекарственных форм, назначаемых перорально.

Недостаточное время для всасывания в ЖКТ — общая причина низкой биодоступности. Если растворение препарата затруднено или он не может пройти через эпителиальную мембрану (например, несет значительный электрический заряд), времени его пребывания в месте всасывания может быть недостаточно. В таких случаях биодоступность может быть как весьма вариабельной, так и низкой.

На биодоступность могут влиять:

• возраст;

• пол;

• физическая активность;

• генотип;

• стресс;

• различные нарушения (например, ахлоргидрия, синдром мальабсорбции);

• перенесенные операции на ЖКТ.

Химические реакции, уменьшающие абсорбцию, могут снизить и биодоступность препарата. К ним относятся образование комплексов (например, тетрациклина и поливалентных ионов металлов), гидролиз при участии соляной кислоты желудка или пищеварительных ферментов (например, бензилпенициллина или хлорамфеникола пальмитата), конъюгация в стенке кишечника (например, сульфоконъюгация изопротеренола), абсорбция другими препаратами (например, дигоксина колестирамином) и метаболизм микрофлорой просвета кишечника.

Определение биодоступности

Биодоступность обычно оценивается путем определения максимальной концентрации лекарственного средства в плазме крови, времени ее достижения и площади под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени.

Концентрация лекарственного средства в плазме крови возрастает с увеличением степени абсорбции. Максимальные значения показателя достигаются, когда скорость элиминации соответствует скорости абсорбции. Определение биодоступности, основанное на оценке максимальной концентрации в плазме крови, может быть ошибочным, поскольку выведение лекарственного средства начинается сразу, как только оно попадает в кровоток. Время достижения максимальной концентрации — наиболее широко используемый показатель скорости абсорбции: чем медленнее абсорбция, тем больше этот показатель.

Площадь под кривой «концентрация в плазме крови—время» (AUC) — наиболее надежная мера биодоступности. Эта величина прямо пропорциональна общему количеству неизмененного лекарственного средства, попавшему в большой круг кровообращения. Готовые лекарственные формы могут рассматриваться как биологически эквивалентные по степени и скорости всасывания, если их AUC накладываются друг на друга.

Для препаратов, выводимых в неизмененном виде с мочой, биодоступность можно оценить путем измерения общего количества лекарственного средства, экскретируемого после однократного введения. В идеале, моча собирается на протяжении 7—10 периодов полувыведения для оценки полной элиминации лекарственного средства. После многократного приема биодоступность можно оценивать путем измерения количества неизмененного лекарственного средства, обнаруживаемого в моче за 24-часовой период в равновесном состоянии.