Лечение фокальных эпилепсий. Терапия аффективных расстройств

Распространенность эпилепсии в России составляет 3,3 на 1000 населения, в контингенте больных старше 14 лет фокальные эпилепсии составляют более 80%.

В настоящее время опубликованы данные многочисленных исследований по фармакотерапии фокальных эпилепсий, выполненных согласно требованиям доказательной медицины, в том числе рекомендации Международной противоэпилептической лиги. Установлено, что при адекватном лечении ремиссия достигается более чем в половине случаев уже при первой монотерапии. В то же время в России среди больных старше 14 лет с фокальными эпилепсиями доля пациентов в ремиссии не превышает 9%.

Очевидно, что неблагополучие с лечением эпилепсии определяется главным образом положением с лечением симптоматических и криптогенных фокальных эпилепсий, поскольку идиопатические фокальные эпилепсии нередко не требуют фармакотерапии.

В предварительном обсуждении было констатировано общее согласие по следующим положениям:

1. решающим фактором улучшения качества лечения фокальных эпилепсий является адекватный выбор первого препарата;

2. тактика лечения фокальных эпилепсий имеет единые принципы выбора препарата. В соответствии с Рекомендациями Международной противоэпилептической лиги доказанной эффективностью в лечении фокальных эпилепсий обладают:

   • уровень убедительности доказательств А: карбамазепин, фенитоин;

   • уровень убедительности доказательств В: вальпроат;

   • уровень убедительности доказательств С: вигабатрин, габапентин, ламотриджин, окскарбазепин, топирамат, фенобарбитал;

3. выбор препарата при отсутствии доказанных преимуществ эффективности должен быть основан на соотношении безопасности и переносимости, фармакокинетических свойствах, фармацевтической формы и стоимости;

4. при лечении эпилепсии предпочтительно использование лекарственных форм, обеспечивающих постоянную концентрацию препарата в крови и 1-2-кратный прием, т.е. препаратов с контролируемым высвобождением активного вещества;

5. важным фактором выбора первого препарата, особенно у больных с частыми эпилептическими приступами, является темп титрования дозы, от которого зависит время, необходимое для достижения лечебного эффекта.

Особое внимание было уделено обсуждению роли вальпроевой кислоты в лечении фокальных эпилепсий. Учитывались результаты отечественных и зарубежных многоцентровых исследований эффективности и безопасности вальпроевой кислоты.

Значение вальпроевой кислоты в лечении фокальных эпилепсий определяют:

1. широта действия: вальпроат обладает наиболее широким спектром действия, исходя из чего его можно назначать при любых формах эпилепсии, включая неклассифицируемые;

2. эффективность вальпроата, оцениваемая по частоте ремиссии, в начальной монотерапии составляет 77% независимо от локализации эпилептического фокуса; аналогичные показатели в российской популяции составляют 73,9%;

3. переносимость и безопасность: вальпроат имеет хорошо изученный и предсказуемый профиль побочных эффектов, что обеспечивает безопасность терапии, особенно при применении среднетерапевтических доз. По данным Jedrzejczak и соавт., частота нежелательных явлений у больных фокальными эпилепсиями, принимавших вальпроат, составила 10,2%, отмена препарата имела место в 1,7% наблюдений. В российском исследовании VIPe частота отмены препарата в связи с нежелательными побочными эффектами составила 0,6%. Согласно международным рекомендациям при назначении вальпроата пациентам женского пола, планирующим деторождение, следует соотносить риск возможных побочных эффектов в отношении плода и будущего ребенка с преимуществами в отношении эффективности лечения пациентки. Основной целью терапии при подготовке к беременности является исключение генерализованных судорожных припадков на минимальной дозировке ПЭП и последующая ранняя диагностика возможных мальформаций во время беременности;

4. уровень удержания на препарате: вальпроат демонстрирует высокий уровень удержания на препарате. Так, в исследовании VIPe этот показатель составил 90%;

5. минимальный риск аггравации: вероятность аггравации при использовании вальпроата, в том числе при фокальных эпилепсиях, одна из самых низких среди всех ПЭП. Нередко в начале заболевания, особенно у детей, сложно диагностировать форму эпилепсии и характер приступов; вследствие этого вальпроат является препаратом выбора в стартовой противоэпилептической терапии детей;

6. возможность быстрого достижения терапевтической дозы: свойства вальпроата позволяют быстро достичь необходимой терапевтической дозы, что чрезвычайно важно при высокой частоте эпилептических приступов;

7. наличие разных лекарственных форм: вальпроаты представлены наибольшим разнообразием лекарственных форм, обеспечивающих максимальное удобство применения в разных возрастных группах в конкретных клинических ситуациях, что особенно важно для детей и пожилых. Наличие пролонгированных форм в виде таблеток и микрогранул позволяет улучшить комплаентность;

8. эпилептические энцефалопатии: эффективное подавление эпилептиформной активности на электроэнцефалограмме делает вальпроат препаратом выбора в монотерапии или в качестве базового в политерапии эпилептических энцефалопатий, сопровождающихся разными видами приступов, в том числе и фокальными.

Рекомендации Экспертного совета

Принимая во внимание изложенные выше результаты обсуждения, построенные на анализе опыта применения Депакина в России на протяжении нескольких десятилетий, мировой практики и имеющихся протоколов лечения и международных рекомендаций, Экспертный совет рекомендует следующее.

Вальпроат в форме Депакин Хроно может назначаться в качестве препарата выбора при любых формах фокальных эпилепсий. У детей следует использовать Депакин Хроносфера начиная с 6-месячного возраста.

Целесообразность применения вальпроата определяется:

• высокой эффективностью при всех формах эпилепсий и типах приступов;

• длительностью удержания на препарате;

• высокой скоростью достижения эффекта;

• очень низкой вероятностью аггравации;

• хорошим профилем переносимости, предсказуемыми побочными эффектами;

• благоприятным соотношением эффективность/стоимость.

Типология, патоморфоз и терапия непсихотических аффективных расстройств у больных эпилепсией

В 1923 г. Э. Крепелин опубликовал описание интериктальных депрессивных эпизодов у пациентов с эпилепсией, предполагая полиморфную природу этих симптомов. В дальнейшем ученіе расширили определение Э. Крепелина и ввели термин «интериктальное дисфорическое расстройство» для этого типа депрессивного расстройства. Они предположили, что это интериктальное дисфорическое расстройство представлено восемью основными симптомами: лабильными депрессивными симптомами, лабильными аффективными симптомами и предположительно «специфическими» симптомами по типу пароксизмальных раздражительности и эйфории.

Интериктальная депрессия – наиболее частое проявление эмоциональных расстройств у пациентов с эпилепсией. Тем не менее, многие случаи интериктальной депрессии не соответствуют критериям ни одного эмоционального расстройства. Такое проявление депрессивных эпизодов наиболее похоже на дистимию, поэтому был предложен термин «дистимиоподобное нарушение при эпилепсии». Дистимиоподобное расстройство при эпилепсии было выявлено у 70% больных.

Признание определенной роли серотонина при эпилепсии основано как на данных экспериментов на животных, так и на клинических наблюдениях. В отдельных исследованиях показано, что уменьшение уровня серотонина в мозговой ткани ведет к возрастанию вероятности припадка как у больных эпилепсией людей, так и у экспериментальных животных с эпилепсией. Более того, применение серотонинергических препаратов уменьшает число припадков у многих экспериментальных животных с эпилепсией. Полагают, что истощение пула серотонина снижает нейрогенез, в то время как применение антидепрессантов повышает уровни серотонина в мозге и вследствие этого обеспечивает нейропластичность и нейрогенез в гиппокампе. Вероятно, серотонинергические механизмы представляют собой общее патогенетическое звено между эпилепсией и депрессией.

Интериктальные аффективные расстройства непсихотического уровня у больных эпилепсией представлены эмоциональной лабильностью, дисфорическими субдепрессиями, тоскливыми субдепрессиями, ипохондрическими субдепрессиями, тревожными субдепрессиями, астеническими субдепрессиями, адинамическими субдепрессиями. У 5,4% больных эпилепсией выявлялась субдепрессия с деперсонализацией. Смешанные состояния были диагностированы у 5,3% больных, что указывает на выраженный полиморфизм аффективных расстройств в клинической картине эпилепсии. Пациенты с истериформными субдепрессиями составили 4,1%. Маниаформные расстройства без психотических симптомов встречались довольно редко – у 3,8% пациентов. Также нечасто наблюдались субдепрессии с навязчивостями – 2,9% наблюдений.

У подавляющего большинства больных с интериктальными непсихотическими аффективными расстройствами выявлены электрофизиологические изменения в височно-теменных и лобно-височных отделах коры головного мозга – 74,2%. Чаще всего височная кора вовлекалась в патологический процесс при дисфорических субдепрессиях – 85,4%. Практически при всех вариантах аффективных нарушений очаговые изменения в височной коре значительно превалировали над другими изменениями биоэлектрической активности. Исключение составляют тревожные субдепрессии, при которых примерно с одинаковой частотой встречались изменения биоэлектрической активности в височной коре и лимбических структурах – 35,1 и 37,6% соответственно. Со стороны височной коры реже всего наблюдались изменения у больных эпилепсией с тревожной субдепрессией – 35,1%. Следует отметить, что изменения в стволовых структурах чаще отмечались у пациентов с эмоциональной лабильностью – 17,6%. При астенической субдепрессии у больных эпилепсией чаще, чем при других разновидностях интериктальных аффективных расстройств непсихотического уровня, встречались пациенты с отсутствием выраженных изменений при электроэнцефалографическом исследовании.

Кроме того были отмечены смешанные состояния – 74,8%, адинамические субдепрессии – 64,1% и дисфорические субдепрессии – 61,6%. Все перечисленные расстройства чаще отмечены при длительности заболевания более 15 лет. Для течения эпилептического процесса более доброкачественными являются аффективные расстройства в виде эмоциональной лабильности, преимущественно наблюдающиеся в дебюте болезни – 90,2%, астенические субдепрессии – 83,7%, ипохондрические субдепрессии – 72,4%, субдепрессии с деперсонализацией – 68,1% и тоскливые субдепрессии – 62,7%, которые регистрировались у больных до 3 лет течения болезни и не встречались при длительности заболевания более 15 лет. Во все периоды болезни были отмечены истериформные, ананкастические и тревожные субдепрессии. Их объединяет то, что они чаще наблюдались при длительности болезни до 3 лет. При длительности заболевания до 3 лет почти с одинаковой частотой наблюдались ананкастические и тревожные субдепрессии. У больных с длительностью заболевания от 3 до 15 лет чаще выявлялись истериформные и тревожные субдепрессии. При длительности болезни более 15 лет чаще регистрировались ананкастические и истерические субдепрессии.

Распределение патогенных факторов у больных эпилепсией с интериктальными аффективными расстройствами непсихотического уровня выглядит следующим образом. У больных эпилепсией с непсихотическими аффективными расстройствами чаще, чем в контрольной группе, встречались постнатальные черепно-мозговые травмы – 23,1% против 18,7%, а также сосудистое – 21,6% против 16,9%, инфекционное – 10,5% против 8,1% и онкогенное – 4,5% против 2,7% поражение центральной нервной системы. Напротив, наследственная отягощенность и родовой травматизм превалировали в группе больных эпилепсией без сопутствующей аффективной патологии. Не обнаружено значительного преобладания эндокриннометаболического поражения ЦНС в какой-либо из групп. Число больных с отсутствием патогенных вредностей было примерно одинаковым в обеих группах. В целом экзогенные вредности встречались чаще у больных эпилепсией с аффективными расстройствами непсихотического уровня – 1656 больных, чем у больных эпилепсией без сопутствующей аффективной патологии – 1464 пациента, что указывает на участие факторов экзогенной природы в формировании аффективной патологии и необходимость более тщательного наблюдения за такими пациентами ввиду высокого риска развития у них описанной выше патологии.

Показано, что у больных эпилепсией, имеющих в анамнезе множественные вредности, вероятность развития аффективных расстройств непсихотического уровня выше, чем у больных эпилепсией с единичным патогенным фактором – 30,9% против 19,3%. Исключение составляют больные эпилепсией с постнатальными черепно-мозговыми травмами, у которых вероятность развития пограничной аффективной патологии практически одинакова независимо от того, является ли рассматриваемый патогенный фактор единственным или наблюдается в структуре множественных патогенных факторов.

Больные эпилепсией с эмоционально-аффективными припадками составили 5,7%, в том числе с приступами по типу депрессивных нарушений – 34,1%, маниаформными припадками – 14, 6% и дисфорическими припадками – 51,3%.

У пациентов с эмоционально-аффективными припадками, по данным магнитно-резонансной томографии, выявлены следующие изменения морфологической структуры головного мозга: расширение желудочковой системы – 41 человек, склероз гиппокампа – 15 больных, атрофия коры головного мозга – 11 пациентов, расширение цистерн основания – 7 человек. Несколько реже отмечены другие варианты патологических изменений.

У большинства наблюдаемых больных простые парциальные аффективные психические припадки не относятся к фармакорезистентным формам эпилепсии и хорошо поддаются лечению противоэпилептическими препаратами. В общей сложности прекращение припадков выявлены у 69,3% больных, значительное урежение припадков – у 21,6%, а их незначительное урежение – у 9,1%.

В последние годы для терапии простых парциальных аффективных психических припадков в большем проценте случаев рекомендуется монотерапия и значительно реже – битерапия. С целью монотерапии простых парциальных аффективных психических припадков использованы:

• карбамазепины;

• вальпроаты;

• топирамат;

• ламотриджин;

• окскарбазепин;

• леветирацетам.

Показано, что чаще всего надежный терапевтический эффект достигнут в режиме монотерапии вальпроатами, топираматом, окскарбазепином и леветирацетамом, а также при комбинации топирамата с окскарбазепином, вальпроатами и карбамазепином, что подтверждено при использовании статистических методов обработки результатов исследования.

Анализ зависимости эффективности терапии аффективных психических припадков от возраста больных показал, что практически во всех возрастных периодах отмечены невысокие показатели фармакорезистентности. Показатель фармакорезистентности достигал максимума у больных в возрасте от 30 до 40 лет, в то время как у лиц старше 60 лет мы не наблюдали ни одного случая фармакорезистентности. Статистически значимо показано преобладание больных с прекращением или значительным урежением припадков в следующих группах: до 30 лет – 17,1% против 2,3%; от 30 до 40 лет – 20,5% против 3,4%; от 40 до 50 лет – 15,9% против 2,3%; от 50 до 60 лет – 13,6% против 1,1%.

Изучение зависимости эффективности терапии аффективных психических припадков от длительности заболевания показало, что лишь у пациентов с длительностью течения заболевания до 5 лет почти во всех случаях прекратились или стали значительно реже аффективные психические припадки. В остальных случаях эффект от противоэпилептической терапии оказался несколько хуже. При длительности заболевания от 6 до 10 лет полное прекращение или значительное урежение аффективных припадков было достигнуто у 90% больных, от 11 до 20 лет – у 84,6% и более 20 лет – у 75%. Статистически значимо показано, что если начинать противоэпилептическую терапию при длительности заболевания до 5 лет, то аффективные психические пароксизмы в большинстве случаев прекратятся или станут значительно реже. Наблюдаемый эффект от применения противоэпилептической терапии у этой категории больных убедительно демонстрирует необходимость ранней диагностики описанного типа приступов.

Выяснено влияние возраста начала заболевания на эффективность терапии аффективных психических припадков: наилучшие результаты лечения в виде прекращения или значительного урежения аффективных психических припадков наблюдали у больных, у которых заболевание дебютировало до 15 лет. При развитии эпилепсии в зрелом и позднем возрасте ремиссии аффективных психических припадков удавалось добиться несколько реже. Наиболее неблагоприятные результаты лечения наблюдались у пациентов, заболевших после 50 лет. Прекращение или значительное урежение припадков у них выявлено в 75% случаев. В возрасте от 16 до 20 лет прекращение или значительное урежение аффективных припадков было достигнуто у 93,3% больных, от 21 до 30 лет – у 93,1%, от 31 до 40 лет – у 88,9%, от 41 до 50 лет – у 83,3%. Статистический анализ полученных данных позволил выявить значимое различие. Чем больше возраст дебюта эпилепсии, тем вероятнее отсутствие положительного эффекта от противоэпилептической терапии, чем меньше возраст развития заболевания, тем больше возможность положительного ответа на предлагаемую фармакотерапию.

Показано, что в случаях дебюта эпилепсии с простых парциальных аффективных психических припадков у 93,3% пациентов удавалось добиться ремиссии или значительного урежения пароксизмов. Однако у тех пациентов, у которых инициальными эпилептическими проявлениями были генерализованные тонико-клонические припадки, противосудорожное лечение только в 89,7% наблюдений приводило к ремиссии или значительному урежению приступов, в то время как у 10,7% пациентов не было получено желаемого эффекта от терапии антиконвульсантами или наблюдали лишь незначительное урежение аффективных психических припадков. При дебюте эпилепсии с простых парциальных аффективных психических припадков в большем проценте случаев удается добиться прекращения или значительного урежения приступов при терапии антиконвульсантами.

Эффективность терапии аффективных психических припадков также зависит от типа патогенных вредностей. Значительно чаще удавалось добиться прекращения или значительного урежения аффективных психических припадков у пациентов с отсутствием патогенных вредностей – 100%, у больных с онкогенным поражением ЦНС – 100%, а также у пациентов с инфекционным поражением ЦНС – 93,3%. С другой стороны, фактором, неблагоприятным образом влияющим на течение заболевания и эффективность лечения аффективных психических приступов, являются постнатальные черепно-мозговые травмы, при действии которых лишь у 88,5% наблюдали прекращение или значительное урежение припадков и у 11,5% лечение было неэффективным или малоэффективным. Кроме того, неблагоприятное влияние на течение эпилепсии и эффективность терапии оказывало присутствие в анамнезе родового травматизма: прекращение или значительное урежение аффективных психических припадков наблюдали в 88,9% случаев. У пациентов с наследственной отягощенностью прекращение или значительное сокращение количества аффективных психических припадков отмечено в 91,7% случаев. Сосудистое поражение нервной системы также оказывало отрицательное влияние на эффективность противоэпилептической терапии – прекращение или значительное урежение аффективных психических припадков наблюдали у 90% пациентов.

Эффективность терапии аффективных психических припадков зависит от локализации эпилептического очага. У фармакорезистентных больных при ЭЭГ-исследовании чаще обнаруживаются эпилептические очаги в височно-теменных, лобно-височных отделах головного мозга, а также локальные изменения в других отделах коры головного мозга. У данных пациентов противоэпилептическая терапия в большинстве случаев приводила к прекращению или значительному урежению аффективных психических припадков – 88,2 и 90,5% соответственно. Отсутствие патологических изменений на ЭЭГ в 100% случаев ассоциировалось с прекращением или значительным урежением аффективных психических припадков. Помимо этого, у подавляющего числа пациентов с эпилептическими очагами в медиобазальных отделах височных образований – 92,9% и патологическими изменениями со стороны глубинных и стволовых отделов головного мозга – 92,3% удавалось достичь прекращения или значительного урежения аффективных психических припадков.

Таким образом, непсихотические аффективные перманентные и пароксизмальные аффективные нарушения у больных эпилепсией находятся в тесной взаимосвязи с классическими эпилептическими приступами и между собой. Эпилепсия и депрессия имеют общие патогенетические механизмы и, таким образом, тесно связаны между собой. Среди интериктальных непсихотических аффективных нарушений у больных эпилепсией доминируют атипичные депрессии, что в целом указывает на сложность и полиморфность психических нарушений при эпилепсии, связанной с множественными нарушениями нейрохимической медиации. Эпилепсия, протекающая с психическими эмоционально-аффективными припадками, хорошо поддается рациональной фармакотерапии, в том числе и монотерапии, что улучшает прогноз заболевания.