Russian English French German Italian Spanish
Чистые стереоизомеры
Прочие
Чистые стереоизомеры

Чистые стереоизомеры. Повышения эффективности антидепрессантов

 

 

Несмотря на значительные успехи психофармакологии в области создания и изучения антидепрессантов, остаются проблемы, требующие продолжения этих разработок. Эффективность существующих антидепрессантов не достигает 100%, до 20-30% больных не обнаруживают клинического улучшения. Даже при успешной терапии выраженность симптомов депрессии уменьшается не ранее 2-4 нед. после начала применения препаратов. Все антидепрессанты, включая самые современные, в той или иной степени обладают побочным действием зачастую нежелательного характера, что связано с множественным воздействием на разные нейрохимические системы мозга, угнетением метаболизирующих цитохромов, лекарственными взаимодействиями с другими препаратами. Все это обусловливает необходимость детального исследования физико-химических и фармакологических свойств существующих антидепрессантов и создания новых, более эффективных и безопасных лекарственных средств.

 

Чистые стереоизомеры1

 

Моноаминовая гипотеза патогенеза депрессии

Если тимолептические свойства первых, классических, антидепрессантов были обнаружены случайно, то большинство современных препаратов разработано целенаправленно в рамках так называемой моноаминовой гипотезы о патогенезе аффективных расстройств и механизмах терапевтического воздействия антидепрессантов, согласно которой клинические проявления депрессии обусловлены функциональным дефицитом серотонинергической системы и сложной дизрегуляцией норадренергической системы.

Нервные клетки, синтезирующие серотонин, расположены в ядрах шва продолговатого мозга, норадренергические нейроны – в области голубого пятна. Серотонин и норадреналин не являются ни тормозящими, ни возбуждающими нейротрансмиттерами в классическом смысле. В норме оба моноамина осуществляют нейромодулирующее влияние на интегративные функции центральных нейронов, снижая их реактивность к слабым возбуждающим и тормозным воздействиям и усиливая ответы на сильные возбуждающие сигналы. В результате этого увеличивается отношение сигнал/шум в нервной сети предположительно за счет участия в системах ГАМКергического прямого и возвратного постсинаптического и пресинаптического торможения. При депрессии происходит нарушение их взаимодействия с:

  • дофаминергической;

  • холинергической;

  • глутаматергической;

  • ГАМКергической системами.

О снижении уровня функционирования серотонинергической системы при депрессии свидетельствует появление или обострение симптомов депрессии при недостатке в диете предшественника серотонина – триптофана. Об уменьшении метаболизма серотонина в виде снижения концентрации основного катаболита серотонина – 5-оксииндолуксусной кислоты в спинномозговой жидкости больных в депрессивной фазе и ее некотором увеличении при улучшении клинического состояния говорят и данные о терапевтической эффективности серотонинергических антидепрессантов: ингибиторов, в том числе обратимых, моноаминоксидазы – фермента, обеспечивающего метаболизм моноаминов в пресинаптическом окончании и в синаптической щели, классических неселективных трициклических антидепрессантов, а также селективных ингибиторов обратного захвата серотонина 1 пресинаптическими структурами. Результаты молекулярно-генетических исследования показали снижение плотности белков-транспортеров, осуществляющих обратный захват серотонина, а также полиморфизм участка гена, экспрессирующего белок-транспортер серотонина, и ассоциацию между одним из вариантов этого генного участка и монополярной формой эндогенной депрессии.

Чистые стереоизомеры2

 

На участие норадренергической системы в патогенезе депрессии указывают сниженные концентрации метаболитов норадреналина в спинно-мозговой жидкости и моче больных, терапевтическая эффективность селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина ребокситина и томоксетина, препаратов "двойного" действия, как классических неселективных ТЦА, так и существенно более селективных новых венлафаксина и милнаципрама, а также антагонистов пресинаптических адренорецепторов и а2-адренорецепторов, результатом блокады которых является увеличение высвобождения серотонина и норадреналина.

Моноаминовая гипотеза предполагает, что независимо от механизма действия антидепрессанты потенцируют синаптическую передачу в серотонинергических и норадренергических синапсах за счет увеличения концентрации и продолжительности "жизни" нейротрансмиттеров в синаптической щели.

 

Модификации моноаминовой гипотезы

Ряд противоречий классической моноаминовой гипотезы, в частности проявления клинического улучшения через 2-3 недели от начала терапии антидепрессантами и терапевтическая эффективность тианептина, являющегося не ингибитором, а селективным стимулятором обратного захвата серотонина, послужил основанием для модификации представлений о патогенезе депрессии и механизмах терапевтического эффекта тимолептиков.

Биохимические и клеточно-молекулярные исследования последних лет показали, что действие антидепрессантов не ограничивается увеличением содержания моноаминергических нейротрансмиттеров в синаптической щели и в пресинаптических структурах.

Согласно "рецепторной" гипотезе изменения концентрации моноаминов в синаптической щели воздействуют регуляторно на чувствительность постсинаптических рецепторов. При дефиците нейротрансмиттера она повышается, с чем может быть связано развитие депрессивного состояния, а при увеличении его содержания под действием антидепрессантов – снижается 2.

"Генная" гипотеза подчеркивает значение внутриклеточных каскадов процесса передачи сигнала, развивающихся после связывания нейротрансмиттера со специфическими рецепторами постсинаптической мембраны и включающих активацию системы вторичных мессенджеров:

  • связанных с рецептором G-белков;

  • аденилилциклазы;

  • циклоаденозинмонофосфата;

  • цАМФ-зависимой протеинкиназы-С.

Последняя проникает в ядро, взаимодействует с геномом нервной клетки и стимулирует экспрессию генов, модулирующих синтез энзимов, рецепторных и других белков, вовлеченных в нейротрансмиссию на постсинаптическом и пресинаптическом уровнях, а также нейротрофического и цитопротективного факторов, способствующих восстановлению и выживанию нейронов, поврежденных действием факторов стресса.

Чистые стереоизомеры3

 

Показано нормализующее влияние некоторых антидепрессантов, в частности тианептина, на гиперреактивность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси, вызывающей избыточную продукцию кортикостероидов, что характерно для состояния депрессии и способствует эксайтотоксичности.

Открытие ранее неизвестных путей действия антидепрессантов – через регуляцию нейроэндокринных реакций и активацию нейропротективных и нейротрофических процессов позволяет объяснить некоторые противоречия классической моноаминовой гипотезы. В частности, влияние антидепрессантов на общие звенья патогенеза депрессии и тревоги обеспечивает их широкое терапевтическое действие, включающее не только депрессивные, но и тревожно-депрессивные, тревожно-фобические и обсессивно-компульсивные расстройства. Отсрочка же проявлений клинического улучшения на 2-3 недели от начала терапии может быть связана с длительностью перестройки внутриклеточных процессов экспрессии генов, синтеза рецепторных белков, нейротрофических и цитопротективных факторов и восстановлением морфологии дендритов и синаптических контактов.

Имеются данные о том, что антидепрессанты могут вызывать не только отсроченные, но и быстрые эффекты, согласующиеся с представлениями классической моноаминовой гипотезы о преимущественном действии антидепрессантов на уровне облегчения синаптической передачи. Известно, что снижение выраженности тревожной и соматовегетативной симптоматики нередко опережает собственно тимолептический эффект антидепрессантов, например тианептина, начинается уже через неделю и развивается быстрее. Повышение содержания моноаминергических нейротрансмиттеров в мозге отмечается уже в первые двое суток терапии. Концентрация антидепрессантов в крови достигает терапевтических значений уже в первые часы после приема, что ассоциируется с развитием неспецифического седативного или психостимулирующего эффекта. Сходную временную динамику имеют и изменения профиля фармако-ЭЭГ после однократного приема средней дозы антидепрессанта. Таким образом, есть основания полагать, что вполне возможно создание антидепрессантов с более коротким латентным периодом тимолептического действия.

Недавние биологические и клинические исследования показали, что одним из перспективных направлений повышения эффективности, быстроты действия и безопасности антидепрессантов является использование их "чистых" стереоизомеров.

 

Краткая история открытия органических стереоизомеров

Явление стереоизомерии некоторых органических соединений было открыто Луи Пастером в 1848 г. при изучении тартаровой кислоты – побочного продукта виноделия. Ему удалось получить две кристаллические формы этого вещества и затем под микроскопом с помощью маленьких пинцетов разделить их на основании визуальных различий структуры кристаллов. Растворы этих двух форм одного и того же соединения проявляли идентичные физико-химические свойства, за исключением способности вращать плоскость поляризации поляризованного света в разных направлениях.

Чистые стереоизомеры4

 

В 1874 г. Якоб ван Хофф дал объяснение этому явлению, предположив, что атом углерода имеет форму тетраэдра. При его связывании с четырьмя различными заместителями возможно образование двух конфигураций молекулы, которые имеют идентичную химическую структуру, т.е. состоят из одних и тех же одинаково соединенных атомов, но пространственно являются зеркальным отражением друг друга – энантиомерами. Вследствие разной пространственной ориентации 4 функциональных групп вокруг атома углерода 3 эти соединения особым образом взаимодействуют с окружающей средой.

Различная биологическая активность энантиомеров впервые была продемонстрирована в конце 20-х годов XX века Карлом Ландштайнером, получившим специфические антитела к право- и левовращающему изомерам тартаровой кислоты.

 

Классификация энантиомеров

В основу первой классификации энантиомеров была положена их оптическая активность: стереоизомеры разделили на – правовращающие и левовращающие. Однако в процессе детального изучения было установлено, что направление вращения плоскости поляризации поляризованного света не является абсолютным свойством соединения, а меняется в зависимости от многих условий. Так, активный стереоизомер хлорамфеникола является правовращающим при растворении в алкоголе, но левовращающим в этилацетате. Ибупрофен и напроксен в виде свободных кислот проявляют правовращающие, а в виде солей натрия – левовращающие свойства. Поэтому современная классификация энантиомеров базируется на пространственной структуре их молекул – атомы, присоединенные к центру асимметрии, ранжируются по их атомному числу, после чего тип энантиомера R- или S- определяется при рассмотрении молекулы со стороны, противоположной атому с наименьшим атомным числом. Номенклатура R/S, основанная на абсолютной конфигурации молекулы стереоизомера, не имеет отношения к ее оптическим свойствам.

 

Стереоизомеры лекарственных средств

Получение "чистых" энантиомеров – это очень сложная проблема тонкой химической технологии, решенная только в начале 1980-х годов. С появлением возможности получения энантиомеров в чистом виде и в количестве, достаточном для проведения стереоселективного биоанализа, возобновился интерес к стереохимическим аспектам фармакокинетики и терапевтического действия лекарств. Более того, в основных законодательствах США и стран Европейского Сообщества появились регулирующие акты по препаратам-стереоизомерам. Согласно основным положениям этих актов фирмы-заявители должны признавать существование препаратов, состоящих из стереоизомеров, пытаться разделять стереоизомеры, изучать их фармакологическую активность и осуществлять рациональный выбор стереоизомера для регистрации. В результате доля лекарственных препаратов, зарегистрированных во всем мире в виде отдельных энантиомеров, возросла с 3% в 1983 г. до 69% в 1998 г. и имеет тенденцию к дальнейшему увеличению.

Чистые стереоизомеры5

 

За разработку методов катализа, позволяющих получать только один из пары стереоизомеров, У.С. Ноулес, Р. Нойори и К.Б. Шарплесс были удостоены Нобелевской премии в области химии за 2001 г.

Среди психотропных препаратов стереоизомерию чаще всего обнаруживают антидепрессанты. Так, миансерин, миртазапин, флуоксетин, циталопрам, венлафаксин, милнаципран и ребоксетин представляют собой рацемические смеси; пароксетин и сертралин являются отдельными энантиомерами; флувоксамин и амитриптилин лишены центра асимметрии, но метаболиты амитриптилина обладают стереоизомерией.

 

S-энантиомер циталопрама – эсциталопрам

Эффективность эсциталопрама

В серии нейрохимических исследований in vitro обнаружено, что в отношении подавления обратного захвата серотонина эсциталопрам в 150 раз эффективнее R-циталопрама в системе синаптосом из мозга крыс и не менее чем в 27 раз – в культуре клеток, экспрессирующих человеческий белок- транспортер серотонина. По влиянию на белок-транспортер серотонина эсциталопрам в эквивалентных дозах не менее чем в 2 раза сильнее циталопрама. Оба энантиомера циталопрама взаимодействуют с белком-транспортером серотонина, но различным образом и в разной степени, поскольку оказывают заметно разное влияние на связывание с ним ряда лигандов. Более того, это взаимодействие имеет конкурентный характер, поскольку при совместном введении эсциталопрама и R-циталопрама R-энантиомер достоверно и дозозависимо уменьшал вызванное эсциталопрамом повышение уровня внеклеточного серотонина.

При наличии одного центра асимметрии возможно образование только двух энантиомеров. Если в молекуле два таких центра или более, то число возможных стереизомеров составляет 2П, а число пар энантиомеров – вдвое меньше. Например, сертралин, молекула которого имеет два центра асимметрии, в лекарственной форме представлен в виде – энантиомера.

Наглядным и понятным даже неспециалисту примером различия биологических свойств "чистых" стереоизомеров и их смесей может служить кардамоновое масло. В виде рацемической смеси оно имеет специфический запах кардамона, R-энантиомер пахнет мятой, а S-энантиомер – тмином, что в соответствии со стереохимической теорией обоняния Дж.Эймура связано с особенностями взаимодействия разных стереоизомеров с рецепторами обонятельного эпителия.

В экспериментах in vivo эсциталопрам также был до 3 раз эффективнее циталопрама в отношении увеличения содержания внеклеточного серотонина и его предшественника 5-гидрокситриптофана во фронтальной коре головного мозга, а также торможения импульсных разрядов нейронов дорсального ядра шва.

В поведенческих опытах на грызунах на моделях депрессии, вызванной различными видами стресса, эсциталопрам оказывал достоверно отличный от плацебо и более выраженный, чем у циталопрама, антидепрессивный эффект, нормализуя гедонический дефицит в виде повышения потребления 1% раствора сахарозы, а также анксиолитический эффект в виде уменьшения тревожной ультразвуковой вокализации. В этих же условиях R-циталопрам обнаруживал намного меньшую эффективность, чем эсциталопрам.

Чистые стереоизомеры6

 

Быстрота действия эсциталопрама

Эсциталопрам также существенно превосходит циталопрам и другие антидепрессанты по скорости достижения антидепрессивного эффекта.

Нейрохимические и поведенческие изменения при введении животным эсциталопрама в дозе 3,9 мг/кг проявлялись уже в течение 1-й недели, тогда как при использовании циталопрама в дозе 8,0 мг/кг для этого требовалось 2 нед. На модели социального стресса, вызванного помещением в клетку еще одного животного того же пола, эффект эсциталопрама в отношении усиления активно-оборонительного поведения достоверно отличался от плацебо уже через день, а эффект циталопрама – только через 4 дня.

На модели мягкого хронического стресса поведенческий гедонический дефицит устранялся эсциталопрамом в той же степени, что и триклическими антидепрессантами. Однако эффект эсциталопрама достигался уже на 1-й неделе, а трициклики проявляли свое действие только через 3-4 нед.

На модели социального стресса у крыс усиление активно-оборонительного поведения при введении эсциталопрама отмечалось уже с первого дня, а в аналогичных условиях при действии венлафаксина и флуоксетина – через 2 и 5 дней соответственно.

 

Сверхселективность эсциталопрама

Еще одним фактором, определяющим высокую эффективность и безопасность эсциталопрама, является его очень высокая селективность. Эсциталопрам является самым селективным ингибитором обратного захвата серотонина среди имеющихся антидепрессантов класса СИОЗС, почти в 2 раза превосходя по этому показателю занимающий 2-е место циталопрам. Он не оказывает действия на более чем 140 рецепторов, энзимов и ионных каналов, включая рецепторы серотонина 5-НТ1Д и 5-НТ2, рецепторы дофамина D1 и D2, рецепторы гистамина Н1, адренергические рецепторы а1 и а2, а также мускариновые, бензодиазепиновые и опиатные рецепторы.

 

Механизм действия эсциталопрама

Результаты биологических исследований подтверждают более высокую эффективность и быстроту действия эсциталопрама по сравнению с циталопрамом и другими антидепрессантами. Они также позволяют считать, что R-стереоизомер циталопрама не просто является неактивным в отношении ингибирования обратного захвата серотонина по сравнению с S-энантиомером, но даже ослабляет его эффекты. Эти свойства стереоизомеров циталопрама связаны с уникальным механизмом действия эсциталопрама – аллостерической самопотенциацией.

Модель взаимодействия эсциталопрама с белком-транспортером серотонина, основанная на результатах биохимических и молекулярных исследований и удовлетворительно объясняющая высокую эффективность эсциталопрама и его конкуренцию с R-энантиомером, выглядит следующим образом. На белке-транспортере серотонина имеется минимум два места связывания циталопрама: первичное высокоаффинное, определяющее изменение конформации белка и угнетение обратного захвата серотонина, и низкоаффинное аллостерическое, которое модулирует связывание лигандов первичным местом. При изолированном действии одного эсциталопрама он связывается как с первичным, так и с аллостерическим местом и по механизму аллостерической самопотенциации максимально изменяет конформацию белка-транспортера, что почти полностью блокирует обратный захват серотонина. При введении циталопрама S-энантиомер в основном связывается с первичным местом, так как его сродство к нему в 30-40 раз превышает аффинитет R-циталопрама. Низкая стереоселективность R- и S-энантиомеров к аллостерическому месту ведет к тому, что с частью аллостерических мест связывается R-энантиомер, который не только в значительно меньшей степени потенцирует первичное место связывания, но и снижает частоту соединений эсциталопрама с белком-транспортером, что уменьшает ингибирование обратного захвата серотонина циталопрамом по сравнению с изолированным действием эсциталопрама.

Чистые стереоизомеры7

 

Фармакокинетика и метаболизм эсциталопрама

Фармакокинетика эсциталопрама во многом сходна с фармакокинетикой циталопрама:

  • она имеет линейный характер;

  • биодоступность препарата высока и составляет более 80% независимо от приема пищи;

  • абсорбция происходит достаточно быстро;

  • период полувыведения составляет в среднем от 30 ч до 40 ч, что допускает прием препарата 1 раз в сутки обычно в дозе 10 мг/сут, которая в зависимости от индивидуальной реакции пациента может быть повышена до максимальной 20 мг/сут.

Метаболизм эсциталопрама в качественном отношении сходен с метаболизмом циталопрама. Он происходит в печени и в почках при участии изоэнзимов цитохрома Р-450 посредством двухэтапного деметилирования – на первом этапе с участием CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 в примерно равной степени, на втором этапе с участием CYP2D6, а также образования N-оксидов и глюкуронидов. В отличие от R-циталопрама в метаболизме эсциталопрама в крови важную роль играет МАО-В. Большая часть эсциталопрама и его метаболитов выделяется с мочой. Среди метаболитов эсциталопрама преобладает собственно эсциталопрам, содержание S-деметилированного метаболита составляет около 30% и он менее активен, а S-дидеметилированный метаболит присутствует в незначительной степени. Метаболиты проникают в ткань мозга не столь легко и быстро, как собственно эсциталопрам, и, по-видимому, не имеют значения в формировании эффектов эсциталопрама.

Клинически значимые межлекарственные взаимодействия эсциталопрама с другими препаратами вследствие ингибирования изоэнзимов цитохрома Р-450 маловероятны. У эс- циталопрама не обнаружено новых типов интеракций по сравнению с циталопрамом, а за 10 лет применения цитало- прама серьезных осложнений, связанных с возникновением лекарственных взаимодействий, не зафиксировано. В экспериментах in vitro и in vivo показано отсутствие или очень слабое ингибирование эсцитало- прамом изоэнзимов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Однако в ряде работ рекомендуется проявлять осторожность при одновременном использовании эс- циталопрама и препаратов, ингибирующих изоферменты CYP2C19 и CYP2D6.

 

Результаты клинических исследований эсциталопрама

Выводы о высокой эффективности и быстроте действия эсциталопрама, основанные на изучении экспериментальных моделей депрессии, полностью подтвердились при его клиническом применении.

Эсциталопрам в лечении большого депрессивного расстройства

Так, в обширном, включавшем 469 пациентов с большим депрессивным расстройством умеренной тяжести, рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании было показано, что через 4 недели терапии эсциталопрам и циталопрам достоверно улучшали клиническое состояние больных депрессией, оцениваемое по шкале Монтгомери-Асберг и шкалам клинического общего впечатления CGI по улучшению – improvement и тяжести – severity состояния по сравнению с плацебо. Однако терапевтический эффект эсциталопрама достоверно отличался от такового плацебо уже после 1-й недели терапии, а эффект циталопрама до 6 недель не отличался от плацебо. К концу 8-й недели терапии эсциталопрам более выраженно улучшал клиническое состояние больных по всем использованным оценочным шкалам. Кроме того, в группе эсциталопрама ремиссия наступала быстрее, чем при лечении циталопрамом.

В другом клиническом исследовании специально отобранной группы больных с тяжелой депрессией было установлено, что эсциталопрам достоверно эффективнее воздействует на тяжелые депрессии, чем циталопрам.

Чистые стереоизомеры8

 

В сравнительном исследовании 293 пациентов общемедицинской сети было показано, что по эффективности эсциталопрам равен венлафаксину. Однако критерии респондеров и ремиссии при использовании эсциталопрама в средней дозе 12,1 мг/сут. достигались на 4,6 и 6,6 дня быстрее, чем при терапии венлафаксином в средней дозе 95,2 мг/сут.

При длительном исследования эффекта поддерживающей терапии пациентов с большим депрессивным расстройством в течение 32 недедь эсциталопрам снижал риск обострений на 44% больше по сравнению с плацебо. Доля больных, достигавших ремиссии, также была достоверно выше. По окончании другого 52-недельного исследования доля пациентов с ремиссией увеличилась с 46% после первой 8-недельной фазы лечения до 86%, причем у 60% больных ремиссия была отмечена уже после 4 недель поддерживающей терапии эсциталопрамом, т.е. через 12 недели от начала приема препарата. Антидепрессивный эффект терапии в виде снижения баллов по шкалам MADRS и CGI-S усиливался в течение всего наблюдения.

Эсциталопрам в лечении тревожных расстройств

Анксиолитические эффекты эсциталопрама, обнаруженные в модельных экспериментах на животных, были подтверждены в ряде клинических исследований при лечении тревожных расстройств. У 252 пациентов с диагнозом генерализованного тревожного расстройства, 358 амбулаторных больных с социальным тревожным расстройством по критериям DSM-IV, 351 пациента с паническими атаками и у 491 больного с большим депрессивным расстройством и преобладанием тревожно-депрессивной симптоматики по сравнению с плацебо достоверно улучшались показатели тревоги и депрессии по шкалам Гамильтона, социальной тревоги Лейбовитца, клинического общего впечатления, общей самооценки пациента и опроснику качества жизни.

 

Переносимость эсциталопрама

Низкие эффективные дозы, сверхвысокая селективность – в этом отношении циталопрам уникален среди антидепрессантов. В отличие от такого механизма у флуоксетина оба энантиомера участвуют в ингибировании транспортера серотонина. У сертралина только энантиомер действует как СИОЗС, тогда как 1R,4R-энантиомер является ингибитором обратного захвата дофамина. Миансерин, миртазапин и венлафаксин демонстрируют, что эффекты рацематов обусловлены комбинацией воздействия отдельных энантиомеров на разные мишени.

Примеры противоположного действия энантиомеров можно найти среди других классов психотропных средств. Так, обезболивающий эффект пиценадола ограничен тем, что его –энантиомер является конкурентным антагонистом тех же рецепторов. Рацемат 1-метил-5-фенил-5-пропил барбитуровой кислоты проявляет противосудорожные свойства за счет того, что ее R-энантиомер действует как гипнотик, антиконвульсант и миорелаксант, хотя S-энантиомер является конвульсантом. Аналогично 2-амино-3-пропионовая кислота в виде рацемической смеси проявляет свойства только частичного агониста АМРА глутаматергических рецепторов, поскольку ее S-стереоизомер является полным агонистом, а R-энантиомер – антагонистом АМРА-рецепторов.

Чистые стереоизомеры9

 

В большинстве исследований частота возникновения нежелательных побочных эффектов эсциталопрама, среди которых с частотой более 2% отмечались тошнота, нарушения эякуляции, диарея, инсомния, утомляемость, сухость во рту, головные боли, головокружения, боли в спине, инфекции верхних дыхательных путей, не обнаружила достоверных различий с плацебо или циталопрамом. Суммарная частота побочных эффектов эсциталопрама и доля больных, которые вследствие побочных эффектов прекратили прием препарата, оказались ниже, чем у венлафаксина XR. Кроме того, побочные эффекты имели слабую или умеренную выраженность и преходящий характер.

В ряде работ специально подчеркивается отсутствие влияния эсциталопрама на массу тела и его низкая токсичность в случае умышленной передозировки.

Высокая нейрохимическая активность и быстрота достижения терапевтического эффектов эсциталопрама, его клиническая эффективность на этапах купирующей, поддерживающей и противорецидивной терапии депрессивных расстройств позволяют предполагать, что при действии препарата реализуются как "экстренные", так и отсроченные "рецепторные" и "генные" механизмы, предусмотренные классической моноаминовой гипотезой патогенеза депрессии и ее более поздними модификациями. При этом существенно более раннее по сравнению с подавляющим большинством современных антидепрессантов начало проявления биологических эффектов и клинического улучшения состояния пациентов, по-видимому, достигается за счет сверхвысокой селективности, уникального механизма действия эсциталопрама и исключения конкуренции со стороны его R- энантиомера.

Наличие анксиолитического эффекта, показанное в биологических исследованиях и подтвержденное в клинических испытаниях эсциталопрама, а также его противорецидивная эффективность при терапии депрессий допускают, что путем резкого увеличения внеклеточного содержания серотонина он также повышает экспрессию нейропротективных и нейротрофических факторов, обеспечивающих нейропластические процессы сохранения и восстановления нервных структур.

Мощное антидепрессивное действие, быстрое наступление эффекта, малый потенциал лекарственных взаимодействий обеспечивают высокую терапевтическую эффективность и безопасность эсциталопрама при лечении депрессивных и тревожных расстройств, способствуют установлению комплаенса, что полностью отвечает ожиданиям клиницистов и пациентов в отношении новых антидепрессантов.

Создание эсциталопрама – яркий пример успешного перехода от рацемической смеси двух энантиомеров к препарату, основанному на одном энантиомере, подчеркивающий значение использования "чистых" стереоизомеров в психофармакотерапии как одного из перспективных направлений повышения эффективности, быстроты действия и безопасности антидепрессантов.



Комментарии

CAPTCHA
Этот вопрос задается для того, чтобы выяснить, являетесь ли Вы человеком или представляете из себя автоматическую спам-рассылку.
наверх