Заболевания паращитовидных желез у детей: причины, лечение

Гормоны и пептиды, регулирующие обмен кальция и метаболизм костной ткани

Главными регуляторами кальциевого обмена являются паратиреоидный гормон (ПТГ) и витамин D. Кальцитонин и ПТГ-подобный пептид играют важную роль преимущественно во внутриутробном периоде.

• Паратиреоидный гормон.

ПТГ представляет собой одноцепочечный пептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков (молекулярная масса 9500 Да), но его биологическая активность сосредоточена в первых 34 остатках. В паращитовидных железах синтезируются препроПТГ (115 аминокислотных остатков) и проПТГ (90 остатков). ПрепроПТГ превращается в проПТГ, а последний — в ПТГ (1-84), который является главным секреторным продуктом этих желез. В печени и почках ПТГ быстро распадается на:

• С-концевой;

• центральный;

• N-концевой фрагменты.

Существуют соответствующие методы определения этих фрагментов в сыворотке крови. Хотя количество биологически активного N-концевого (1-34) фрагмента в крови очень мало, именно его определение позволяет наиболее точно судить по острых сдвигах в секреции околощитовидных желез. Биологически инертные С-концевой и центральный фрагменты гормона исчезают из крови гораздо медленнее, и на их долю приходится 80% иммунореактивного ПТГ, определяемого в плазме. Содержание С-концевого фрагмента в 50-500 раз выше уровня активного гормона, и определение этого фрагмента способствует диагностике гиперпаратиреоза. Однако С-концевой фрагмент фильтруется в почках, и поэтому его уровень возрастает и при вторичном гиперпаратиреозе (при поражении почек). Обнаружить низкую концентрацию ПТГ, характерную для гипопаратиреоза, позволяют лишь наиболее чувствительные радиоиммунные методы. Во время операции уровень ПТГ определяют чувствительным иммунохемилюминисцентным методом, который позволяет получать необходимую информацию уже через 15 мин.

Снижение уровня кальция в сыворотке крови воспринимается кальциевым рецептором и приводит к повышению секреции ПТГ. ПТГ стимулирует активность 1а-гидроксилазы в почках, увеличивая тем самым образование 1,25(OH)2D3, который индуцирует синтез кальцийсвязывающего белка (кальбиндин-D) в слизистой оболочке кишечника, приводя к усилению всасывания кальция. Одновременно ПТГ в присутствии 1,25(OH)2D3 прямо усиливает резорбцию костей, мобилизуя из них кальций. В костной ткани и почках ПТГ связывается со специфическими рецепторами на мембране клеток-мишеней, что приводит к активации сигнального пути через сопряженную с G-белком аденилатциклазную систему.

Регуляция секреции ПТГ и реабсорбции кальция в почечных канальцах при изменении концентрации этого иона в сыворотке крови осуществляется через кальциевый рецептор. Ген кальциевого рецептора расположен на хромосоме 3ql3.3-ql3.21. Он кодирует белок клеточной поверхности, состоящий из 1078 аминокислотных остатков, который экспрессируется в паращитовидных железах и почках и принадлежит к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком. При нормальном функционировании этого рецептора гипокальциемия усиливает секрецию ПТГ, а гиперкальциемия тормозит ее. Снижение функции кальциевого рецептора вследствие соответствующих мутаций его гена повышает порог активации рецептора, что приводит к гиперкальциемии и к таким состояниям, как семейная гипокальциурическая гиперкальциемия и тяжелый неонатальный гиперпаратиреоз. Напротив, мутации, повышающие функцию рецептора, сопровождаются угнетением секреции ПТГ в условиях гипокальциемии, что лежит в основе синдрома семейной гипокальциемии с гиперкальциурией.

• ПТГ-подобный пептид.

ПТГ-подобный пептид гомологичен ПТГ только на N-концевом участке Г 13, на котором 8 аминокислотных остатков идентичны остаткам в молекуле ПТГ. Ген этого пептида расположен на коротком плече хромосомы 12, а ген ПТГ находится на коротком плече хромосомы 11.

ПТГ-подобный пептид и ПТГ взаимодействуют с одними и теми же рецепторами на мембране клеток почек и костей, увеличивая уровень цАКтФ в моче и образование 1,25(OH)2D3 в почках. Этот пептид вырабатывается практически всеми клетками организма, включая все клетки эмбриона на определенной стадии его развития. Он необходим для нормального развития плода. Инактивирующие мутации гена общего рецептора ПТГ и ПТГ-подобного пептида приводят к смертельному заболеванию, так называемой хондродисплазии, при которой резко ускорено созревание костей, в результате чего ребенок рождается с укороченными конечностями. ПТГ-подобный пептид играет, по-видимому, роль пара- или аутокринного фактора, поскольку его уровень в сыворотке крови (за исключением некоторых клинических ситуаций) крайне низок. В крови пуповины его содержание в 3 раза выше, чем в сыворотке взрослого человека. Он секретируется паращитовидными железами плода и, по всей вероятности, служит основным фактором, стимулирующим транспорт кальция через плаценту и созревание скелета во внутриутробном периоде. Последнее требует не менее 30 г кальция. Ко II триместру беременности всасывание кальция у матери возрастает со 150 до 400 мг/сут.

Уровень ПТГ-подобного пептида в сыворотке крови увеличивается в период лактации и при доброкачественной гипертрофии молочных желез. Его содержание в грудном и пастеризованном коровьем молоке в 10 000 раз выше, чем в нормальной плазме. Синдром паранеопластической гиперкальциемии в большинстве случаев обусловлен повышением концентрации ПТГ-подобного пептида.

• Кальцитонин.

Кальцитонин представляет собой полипептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков. Его ген расположен в тесной близости к гену ПТГ. Этот ген кодирует три пептида:

• кальцитонин;

• катакальцин (21-членный С-концевой пептид кальцитонина);

• кальцитониноподобный пептид.

Кальцитонин и катакальцин секретируются одновременно парафолликулярными клетками (С-клетками) щитовидной железы в эквимолярных количествах. Роль кальцитонина у детей и взрослых, по-видимому, незначительна, поскольку даже очень высокий его уровень, наблюдаемый при медуллярном раке щитовидной железы (исходящем из С-клеток), не вызывает гипокальциемии. У плодов, однако, концентрация кальцитонина в крови довольно высока и этот гормон ускоряет обмен костной ткани и рост скелета. Причиной высокого уровня кальцитонина у плода служит, вероятно, повышенная концентрация кальция в этом периоде развития. У старших детей и взрослых содержание кальцитонина снижается. У новорожденных и детей с врожденным гипотиреозом (и, предположительно, недостаточностью С-клеток) концентрация этого гормона в сыворотке крови ниже нормы.

Кальцитонин действует независимо от ПТГ или 1,25(OH)2D3. Его основной биологический эффект заключается в торможении резорбции костей за счет снижения числа и активности остеокластов. Это служит основанием для его применения при болезни Педжета. Кальцитонин синтезируется не только в щитовидной железе, но и в ЖКТ, поджелудочной железе, головном мозге и гипофизе. Считается, что в этих тканях он играется роль нейромедиатора, оказывая местное ингибирующее действие на функцию клеток.

В первые 12-72 ч после рождения у детей часто развивается гипокальциемия. Это особенно характерно для недоношенных детей, детей, перенесших асфиксию в родах, и для детей, матери которых страдают сахарным диабетом (ранняя неонатальная гипокальциемия). На 2-3-й день жизни, и в течение 1-й недели на уровень кальция в сыворотке крови влияет также характер питания ребенка (поздняя неонатальная гипокальциемия). Роль паращитовидных желез в развитии этих состояний остается неясной, хотя неонатальную гипокальциемию нередко объясняют функциональной незрелостью соответствующих желез. Б первые 8 нед. жизни у некоторых детей развивается транзиторная идиопатическая гипокальциемия, при которой содержание ПТГ в сыворотке крови значительно ниже, чем в норме. Возможно, что функциональная незрелость паращитовидных желез связана с задержкой созревания ферментов, превращающих предшественники ПТГ в биологически активный гормон, хотя не исключены и другие причины.

• Аплазия или гипоплазия паращитовидных желез.

Часто наблюдается при Ди Джорджи/велокардиофациальном синдроме. Частота этого синдрома среди новорожденных составляет 1:4000. В 90% случаев находят делецию участка q11.2 хромосомы 22. Около 25% больных наследуют хромосомный дефект от одного из родителей. Неонатальная гипокальциемия обнаруживается у 60% больных с таким дефектом, но у большинства она имеет транзиторный характер, хотя может рецидивировать или возникать позднее. Часто имеют место сопутствующие аномалии третьего и четвертого глоточных карманов, включающие:

• дефекты формирования межжелудочковой перегородки сердца (25% таких больных);

• нёбно-глоточную недостаточность (32%);

• расщелину нёба (9 %);

• почечные аномалии (35 %);

• аплазию тимуса с тяжелым иммунодефицитом (1%).

Этот синдром наблюдается и в некоторых случаях делеции участка р13 хромосомы 10, а также у детей, матери которых страдают сахарным диабетом или на ранних стадиях беременности лечились от угревой сыпи препаратами ретиноевой кислоты.

• Гипопаратиреоз Х-сцепленный рецессивный.

Описаны случаи семейного гипопаратиреоза с различным способом наследования. В двух больших семьях из Северной Америки это заболевание было связано с рецессивным наследованием дефекта Х-сцепленного гена, расположенного на участке q26-q2V Х-хромосомы. В этих семьях у детей в возрасте от 2 нед. до 6 мес. возникали характерные судороги без повышения температуры тела. В одном случае у мальчика с таким заболеванием тщательное обследование обнаружило отсутствие паращитовидных желез.

• Гипопаратиреоз аутосомно-рецессивный с признаками дизморфии.

На Среднем Востоке наблюдалось несколько десятков случаев этого синдрома у детей. Почти во всех из них родители больных состояли в близкородственных браках. Выраженная гипокальциемия регистрировалась уже в ранние сроки после рождения. Признаки дизморфии включали микроцефалию, запавшие глаза, клювовидный нос, микрогнатию и крупные свисающие уши. Отмечалась резкая внутриутробная и постнатальная задержка роста, а также умственная отсталость. Во всех этих случаях предположительно имел место дефект гена, расположенного на хромосоме lq42-43. Впоследствии была описана и аутосомно-рецессивная форма гипопаратиреоиза при аутоиммунном полигландулярном синдроме типа I. В отдельных случаях аутосомно-рецессивное наследование изолированного гипопаратиреоза было связано с мутациями гена РТН.

• Синдром гипопаратиреоза, нейросенсорной глухоты и почечных аномалий.

В основе этого синдрома лежат мутации гена GATA3, который кодирует белок, необходимый для формирования паращитовидных желез, системы слуха и почек. Ген GATA3 расположен на хромосоме 10р14 и не перекрывается с участком 10р13, дефект которого характерен для синдрома Ди Джорджи.

• Гипопаратиреоз при гиперпаратиреозе у матери.

Гипокальциемия у новорожденных в таких случаях транзиторна. По-видимому, она обусловлена угнетением функции паращитовидных желез плода под действием высокой концентрации кальция в сыворотке крови матери. Тетания обычно развивается в первые 3 недели жизни (при грудном вскармливании — позднее) и сохраняется в течение недель или месяцев. Если причина гипокальциемии у ребенка неизвестна, необходимо определять уровень кальция, фосфора и ПТГ в сыворотке крови матери. Гиперпаратиреоз у матери чаще всего протекает бессимптомно и обусловлен, обычно, аденомой одной из паращитовидных желез.

• Гипопаратиреоз аутосомно-доминантный.

При этом заболевании имеется активирующая мутация гена кальциевого рецептора, приводящая к снижению его порога возбудимости. В результате секреция ПТГ тормозится даже в условиях гипокальциемии. У больных развивается гиперкальциурия. Гипокальциемия обычно выражена слабо  за исключением больных детского возраста, не требует лечения.

• Гипопаратиреоз в сочетании с митохондриальной патологией.

Гипопаратиреоз развивается при мутациях мтДНК, характерных для синдрома Кирнса-Сейра, а также при мутациях гена митохондриального трехфункционального белка. Митохондриальную патологию следует предполагать в случаях необъяснимого сочетания офтальмоплегии, нейросенсорной глухоты, нарушений сердечной проводимости и тетании.