Сахарный диабет 1 типа у детей: этиология, лечение, профилактика

Сахарный диабет представляет собой распространенное хроническое нарушение обмена веществ, наиболее характерным проявлением которого является гипергликемия. Различают две основные формы сахарного диабета:

• сахарный диабет типа 1 (СД 1), обусловленный недостаточной секрецией инсулина вследствие повреждения В-клеток поджелудочной железы;

• сахарный диабет типа 2 (СД 2), обусловленный резистентностью скелетных мышц, печени и жировой ткани к инсулину с той или иной степенью нарушения функции Р-клеток.

СД 1 — самая частая эндокринно-метаболическая патология детского и юношеского возраста, имеющая тяжелые физические и психологические последствия. Больным приходится придерживаться строжайшего режима инсулинотерапии, постоянно следить за уровнем глюкозы в крови и уделять особое внимание диете. Причины заболеваемости и смертности при СД 1 включают острые нарушения обмена веществ и поздние, проявляющиеся обычно в зрелом возрасте осложнения, связанные с поражением мелких и крупных сосудов. К ним относятся ретинопатия, нефропатия, невропатия, ИБС и закупорка артерий, приводящая к гангрене конечностей. Острые клинические симптомы обусловлены гипоинсулинемическим гипергликемическим кетоацидозом. В патогенезе СД 1 важнейшую роль играют аутоиммунные механизмы, а в патогенезе его поздних осложнений — метаболические нарушения (гипергликемия).

Сахарный диабет — это не одна нозологическая форма, а гетерогенная группа расстройств с разной генетической основой и разными этиологическими и патофизиологическими механизмами нарушения толерантности к глюкозе. Помимо основных форм заболевания выделяют вторичный сахарный диабет и несколько вариантов нарушения толерантности к углеводам.

• Нарушение толерантности к глюкозе.

Термином «нарушение толерантности к глюкозе» обозначают промежуточное состояние между нормальным обменом глюкозы и сахарным диабетом. Верхней границей нормы считают концентрацию глюкозы натощак, равную 109 мг% (6,1 ммоль/л). Этот показатель приближается к тому уровню, при котором исчезает острая фаза секреции инсулина в ответ на внутривенное введение глюкозы и возрастает риск микро- и макрососудистых осложнений.

У многих больных с нарушенной толерантностью к глюкозе сохраняется нормальный уровень глюкозы в крови (эугликемия) и нормальный (или почти нормальный) уровень гликозилированного гемоглобина. Гипергликемия часто выявляется только при стандартном пероральном тесте на толерантность к глюкозе.

В отсутствие беременности нарушение толерантности к глюкозе не означает болезни, а служит лишь фактором риска будущего диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Нарушение толерантности к глюкозе — одно из проявлений синдрома множественных метаболических нарушений (называемого также синдромом X или метаболическим синдромом), который включает инсулинорезистентность, компенсаторную гиперинсулинемию, ожирение (особенно абдоминальное или висцеральное), дислипопротеидемию с высоким уровнем триглицеридов и/или ЛПЧП и артериальную гипертонию.

Сахарный диабет типа 1 (опосредованный иммунными механизмами)

• Эпидемиология: генетика и факторы окружающей среды.

В отдельных регионах мира распространенность СД 1 быстро увеличивается с тенденцией к снижению возраста заболевания. Частота этого заболевания резко различается среди разных этнических групп. Общая его распространенность среди лиц одного и того же возраста колеблется от 0,7:100 000 в год в г. Карачи (Пакистан), до около 40:100 000 в год в Финляндии. Установлены более чем 400-кратные вариации частоты СД 1 среди 100 проанализированных популяций. Частота аутоиммунного сахарного диабета возрастает и в тех странах, где раньше он встречался редко. Например, в Таиланде его частота, в 1984-1985 гг. составлявшая 0,2:100 000, за 10 лет повысилась до 1,65:100 000. Согласно расчетам, общая частота СД 1 в мире к 2010 г. будет на 40% выше, чем в 1997 году.

Гены

Гены определяют как предрасположенность к СД 1, так и защиту от этого заболевания. Хотя выявлено немало хромосомных локусов, ассоциированных с этими эффектами, роль конкретных генов еще предстоит установить. Наследование СД 1 не подчиняется известным законам. Наиболее важный генный локус, который включает так называемые гены инсулинзависимого сахарного диабета (ID- DM1), локализован на хромосоме 6р21 в области комплекса HLA класса II. Эти гены на 60% определяют предрасположенность к СД 1. Риск заболевания связан с носительством не только HLA-DR3 и HLA-DR4, но и определенных а- и p-цепей DQ. При наследовании HLA-DR3 или HLA-DR4 относительный риск заболевания увеличивается в 2-3 раза, а при одновременном наследовании тех и других — в 7-10 раз. Анализ полиморфизма ДНК после ее расщепления специфическими рестрикционными эндонуклеазами выявил дополнительные различия в области HLA-DR между больными и здоровыми лицами независимо от наличия у них маркеров DR3 и/или DR4. Таким образом, восприимчивость к СД 1 зависит от пока неизвестных генов, расположенных в этом локусе.

По меньшей мере, одним из главных генов восприимчивости у лиц белой расы может быть ген DQP,. У гомозигот с отсутствием остатков аспарагиновой кислоты в положении 57 Р-цепей HLA-DQ (nonAsp/nonAsp) относительный риск заболевания возрастает примерно в 100 раз. У гетерозигот с отсутствием остатка Asp57 только в одной P-цепи (nonAsp/Asp) вероятность развития СД 1 гораздо меньше и лишь ненамного отличается от вероятности его развития у гомозигот Asp/Asp по P-цепям HLA-DQ. Таким образом, присутствие кодона аспарагиновой кислоты в одном или обоих аллелях гена DQP защищает от развития аутоиммунного сахарного диабета. Действительно, частота заболевания СД 1 в любой данной популяции пропорциональна встречаемости аллелей nonAsp в ней. Кроме того, наличие аргинина в положении 52 p-цепи HLA-DQ значительно повышает предрасположенность к СД 1. Asp57 и Arg52 в P-цепи HLA-DQ снижают способность этой молекулы представлять антигены Т-хелперам и тем самым препятствуют активации аутоиммунного каскада. Отличие аутоиммунного сахарного диабета от других аутоиммунных заболеваний заключается в том, что носительство некоторых гаплотипов HLA не только предрасполагает к болезни, но и оказывает значительное защитное действие. Если аллели HLA-DRBL0301, HLA-DRB10401, HLA-DQB10302 и HLA-DQA10301 повышают риск СД 1, то другие аллели (HLA-DRB10403, HLA-DQB10602 и HLA-DQA10102) обнаруживают отрицательную связь с этим заболеванием и, по-видимому, определяют резистентность к нему. Значение генетических факторов в развитии данного заболевания подтверждается тем, что носителями защитного гаплотипа HLA-DR2 являются 20% жителей Европы и США, а среди больных детей носительство HLA-DR2 (DQB 10602) выявляется менее чем у 1 %.

СД 1 — гетерогенное и полигенное заболевание. Кроме упомянутых генов еще около 20 локусов, расположенных вне комплекса HLA, вносят свой вклад в предрасположенность к СД 1. Пока известна функция только двух из этих локусов. С полиморфным участком хромосомы 11р5.5, содержащим короткие аллели с варьирующим числом тандемных микросателлитных повторов (VNTR) класса I (локус IDDM2), связан повышенный риск этого заболевания, тогда как присутствие более длинных аллелей класса III определяет доминантный защитный эффект. Вклад этого локуса в предрасположенность к СД 1 составляет примерно 10%. Другой ассоциированный с СД 1 локус, IDDM12, расположен на хромосоме 2q33 вблизи генов, кодирующих белок CTLA-4 (активирующий цитотоксические Т-лимфоциты) и CD28. Исследования итальянских и испанских семей показали, что дети с СД 1 преимущественно наследуют полиморфизм гена CTL4 (замена А—G в положении 49 экзон 1), называемый G-аллелем.

Воздействие внешних факторов

Патогенные агенты могут провоцировать аутоиммунный процесс по трем механизмам. Во-первых, за счет молекулярной мимикрии — сходства вирусных и собственных белков Р-клеток (например, сходства белка РС2 вируса Коксаки с глутаматдекарбоксилазой-65, капсидного белка вируса краснухи с белком (52 кДа) островковых клеток, белка ЦМВ с белком (38 кДа) островковых клеток). Во-вторых, белки, выходящие из Р-клеток при воспалительной реакции (вследствие острой инфекции или воздействия цитокинов), могут поглощаться АПК, которые затем представляют собственные пептиды Т-лимфоцитам. В-третьих, секретируемые при вирусной инфекции цитокины могут усиливать экспрессию на поверхности АПК костимулирующих и HLA-молекул, увеличивая способность этих клеток представлять собственные пептиды Т-лимфоцитам в иммуногенной форме. Микробные и вирусные инфекции на ранних этапах жизни могут не только оказывать диабетогенное действие, но и препятствовать развитию СД 1.

• Примирование Т-лимфоцитов.

На первом этапе развития патологического процесса макрофаги и ДК представляют CD4 Th-клеткам аутоантигены В-клеток в комплексе с молекулами HLA класса. Макрофаги секретируют ИЛ-12, который стимулирует секрецию ИФН-у и ИЛ-2 D4 Т-лимфоцитами. ИФН-у в свою очередь инициирует секрецию покоящимися макрофагами других цитокинов, в частности ИЛ-ip, ФНО-а и свободных радикалов (NO, 0₂), которые оказывают токсическое действие на Р-клетки. Цитокины индуцируют миграцию Т-лимфоцитов в очаги воспаления. Эти лимфоциты распознают специфические аутоантигены Р-клеток в комплексе с молекулами HLA класса I и разрушают Р-клетки, выделяя перфорин и гранзим и вызывая апоптоз, опосредованный через Fas-рецептор Р-клеток.

• Дифференцировка Т-лимфоцитов.

При аутоиммунном сахарном диабете происходит поликлональная активация Т-лимфоцитов, взаимодействующих со многими антигенами P-клеток. У больных обнаруживаются Т-лимфоциты, реагирующие с глутаматдекарбоксилазой-65 (GAD65), проинсулином, фосфотирозинфоофатазой (ICA512/IA-2), белком теплового шока-60 и островковым антигеном-69 (ICA69). Самой ранней мишенью Т-лимфоцитов служит, по-видимому, GAD65. Поскольку этот антиген представляет собой внутриклеточный белок, для запуска аутоиммунного процесса необходимо повреждение Р-клеток. Ассоциация СД 1 с HLA класса II доказывает патогенетическую роль CD4 Т-лимфоцитов, так как молекулы HLA класса II необходимы для «обучения» предшественников этих клеток в тимусе и для рестрикции их ответов. Существует тесная корреляция между антигенностью пептидов и их сродством к молекулам HLA класса II. Защитные в отношении СД 1 молекулы HLA класса II прочно связывают собственные пептиды, и поэтому в тимусе происходит делеция предшественников Т-лимфоцитов, способных реагировать с ними.

Напротив, гены предрасположенности к СД 1 кодируют молекулы HLA класса II, которые связывают собственные пептиды с низким сродством, в таких случаях аутореактивные Т-лимфоциты попадают из тимуса на периферию, иммунологическая толерантность к собственным пептидам не формируется. Т-лимфоциты дифференцируются в эффекторные Тh1- и Тh2-клетки. Th1-клетки защищают организм от внутриклеточных микробов и паразитов, опосредуют гиперчувствительность замедленного типа и реакцию острого отторжения трансплантата, тогда как Тh2-клетки регулируют гуморальные иммунные ответы (продукцию IgE и IgGl), опосредуют аллергические реакции и защищают организм от органоспецифических аутоиммунных заболеваний, таких как СД 1, рассеянный склероз, хронический лимфоцитарный тиреоидит и болезнь Крона. Тh1-клетки секретируют ИЛ-2 и ИФН-у и способствуют развитию клеточных иммунных реакций, а Тh2-клетки секретируют ИЛ-4 и ИЛ-10 и способствуют гуморальным и противовоспалительным реакциям. Особая субпопуляция регуляторных Т-лимфоцитов, так называемые естественные киллеры (NK-клетки), также препятствует развитию сахарного диабета, выделяя ИЛ-4 и/или ИЛ-10. Антидиабетогенным эффектом обладают и регуляторные ТhЗ-клетки (CD4), секретирующие ФНО-Р, который подавляет цитокины. Нарушение функций регуляторных Т-лимфоцитов может играть роль в патогенезе СД 1.

• Деструкция Р-клеток.

Мононуклеарная инфильтрация островков поджелудочной железы (инсулит) и уменьшение количества инсулинпродуцирующих Р-клеток считаются главным гистологическим признаком СД 1. В биоптатах поджелудочной железы детей с предиабетом и недавно начавшимся заболеванием постоянно находят уменьшение числа Р-клеток, но инсулит выявляется лишь примерно в 50% случаев. Там, где он обнаруживается, инфильтрат состоит из CD8 и CD4 Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и макрофагов с преобладанием CD8 Т-клеток. При воспалении на поверхности островковых клеток усиливается экспрессия молекул HLA класса I. Выраженность инсулита и уровень экспрессии этих молекул тем больше, чем выше гипергликемия и титр антител к глутаматдекарбоксилазе (GAD65). На Р-клетках при воспалении появляется Fas-рецептор, а мононуклеары инфильтрата экспрессируют Fas-лиганд. Взаимодействие этих молекул может вызывать избирательный апоптоз В-клеток, приводя к СД 1.

Прогноз и профилактика

Клиническому проявлению СД 1 предшествуют аутоиммунные процессы, и по их выраженности можно прогнозировать развитие болезни. Степень риска можно оценить по комплексу генетических, иммунных и метаболических показателей. Наиболее информативный генетический локус, HLA класса II, определяет примерно 50 % общего генетического риска, но выявление соответствующих аллелей обладает низким позитивным прогностическим индексом для общей популяции. Аутоантитела непосредственно отражают интенсивность аутоиммунного процесса, их легко определять в пробах венозной крови, и поэтому именно они служат основным прогностическим показателем СД 1. Вначале их называли общим термином «антиостровковые антитела» (ICA — islet cell antibodies) и определяли иммунофлюоресцентным методом на срезах поджелудочной железы, но затем начали различать аутоантитела к определенным антигенам островковых клеток — к инсулину (IAA), к глутаматдекарбоксилазе (GAD65) и к фосфотирозинфосфатазе (ICA512/IA-2).

Определение аутоантител помогает выявить развитие СД 1 у близких родственников больного, у которых риск этого заболевания составляет 3,5-5%. Однако большинство случаев болезни носит спорадический, а не семейный характер. Полагаться же на результаты определения аутоантител при массовых обследованиях населения трудно отчасти потому, что частота их обнаружения намного превышает распространенность болезни, приводя к ложнозавышенному риску. Присутствие аутоантител одного какого-либо вида может быть связано с сохранением в лимфатических узлах или костном мозге В-клеток памяти после кратковременного инсулита, не приводящего к клиническому проявлению сахарного диабета. Поскольку при предиабете разные аутоантитела появляются последовательно, присутствие многих их видов могло бы служить более надежным показателем хронического инсулита и повышенного риска заболевания. Так, при наличии у родственников первой степени родства аутоантител одного вида риск заболевания в течение ближайших 5 лет низкий (позитивный прогностический индекс 2-6%), при наличии аутоантител двух видов — умеренный (позитивный прогностический индекс 21-40%), а при наличии более двух видов аутоантител — высокий (позитивный прогностический индекс 59-80%). У детей с генотипом наиболее высокого риска (HLA-DQB- r0201-DQAl05/DQBl0302-DQAl03) инсулит развивается почти в 10 раз чаще (позитивный прогностический индекс 21 %), чем у детей с другими генотипами (позитивный прогностический индекс 2,2 %). С другой стороны, по данным ряда исследований, в общей детской популяции позитивный прогностический индекс аутоантител одного вида за 2-8-летний период наблюдения крайне низок (0-0,5 %), тогда как при наличии более одного видов аутоантител он достигает 19-50% (высокий риск).

Неизвестно, существует ли средство, способное предотвратить СД 1. На пути поиска надежных средств первичной профилактики существует ряд препятствий. К ним относятся:

• этические аспекты прогнозирования болезни;

• определение сроков начала профилактических мероприятий;

• необходимость отбора групп риска и конкретной стратегии профилактики;

• поиск новых профилактических средств.

Возможность предсказать возникновение болезни отражает, конечно, понимание ее естественного течения, но в отсутствие профилактических средств это порождает этические проблемы, связанные со стрессом, необходимостью менять образ жизни и вопросами страхования.

Ликвидация диабетического кетоацидоза сопряжена с рядом опасностей, включающих гипогликемию, гипокалиемию и отек мозга. Любая схема борьбы с этим осложнением требует осторожности и тщательного наблюдения за состоянием больного. Здравый смысл может в любой момент подсказать необходимость коррекции лечебных мероприятий.

По клиническим показателям определить дефицит жидкости при диабетическом кетоацидозе у детей трудно, поскольку в условиях гиперосмоляльности внутрисосудистый объем изменяется не столь значительно. При любой степени тахикардии, задержки заполнения капилляров, снижения температуры кожи или ортостатической гипотонии обезвоживание при диабетическом кетоацидозе будет большим, чем при дефиците жидкости в условиях нормальной осмоляльности плазмы.

У детей с умеренным кетоацидозом гидратация происходит быстрее и их можно переводить на самостоятельное потребление воды, но при тяжелом кетоацидозе и, соответственно, большем дефиците жидкости регидратация требует 30-36 ч. Такая медленная регидратация детей с тяжелым диабетическим кетоацидозом наименее опасна. Первоначальное одномоментное внутривенное введение 20 мл/кг изотонического солевого раствора без глюкозы (раствор Рингера с лактатом или 0,9% натрия хлорида) быстро увеличивает внутрисосудистый объем у всех больных. В отсутствие клинического улучшения эту процедуру можно повторить. Изотонический раствор используют потому, что осмоляльность плазмы при этом состоянии всегда повышена и основная часть введенной жидкости задерживается во внутрисосудистом пространстве. В дальнейшем вводят уже гипотонические растворы, чтобы восполнить дефицит свободной воды, обеспечить внутриклеточную регидратацию и компенсировать потери воды с гипоосмоляльной мочой.

Первоначально уровень натрия в сыворотке крови обычно находится в норме. Однако может иметь место и кажущаяся гипонатриемия, связанная с переходом воды из внутриклеточного пространства во внеклеточное (из-за осмотического эффекта гипергликемии) и с повышением уровня фракций липидов, не содержащих натрий.

Таким образом, при снижении уровня глюкозы на каждые 100 мг% содержание натрия должно возрастать примерно на 1,6 ммоль/л. Истинный уровень натрия в плазме при диабетическом кетоацидозе, как правило, нормальный или слегка повышен, что свидетельствует об умеренной гипернатриемической дегидратации. Уровень выше 150 ммоль/л указывает на тяжелую гипернатриемию и требует более медленной регидратации. Содержание натрия в ходе лечения должно постепенно увеличиваться. Его снижение может отражать чрезмерное накопление свободной воды и грозить отеком мозга

• Катаболические потери.

Преобладание процессов катаболизма и ацидоз сопровождаются перемещением калия и фосфата из клеток в кровь. Осмотический диурез, гиперальдостеронизм и кетонурия ускоряют потерю калия и фосфата с мочой. При повышенном диурезе теряется и натрий, но в меньшей степени, чем свободная вода. При длительном и тяжелом диабетическом кетоацидозе общие потери натрия могут достигать 10-13 мэкв/кг, калия — 5-6 мэкв/кг и фосфата — 4-5 мэкв/кг. Эти потери продолжаются в течение нескольких часов после начала лечения, пока не удастся замедлить катаболические процессы и снизить диурез. Так, при инфузионной терапии в мочу может попадать до 50% вводимого натрия. Однако, если дефицит натрия можно восполнить за 24 ч, то внутриклеточное содержание калия и фосфата полностью восстанавливается лишь через несколько суток.

Хотя в организме при диабетическом кетоацидозе развивается дефицит калия, его содержание в сыворотке крови в первое время часто остается нормальным или даже слегка повышенным. Это обусловлено его перемещением из внутриклеточного пространства в сыворотку отчасти из-за усиления катаболических процессов, а отчасти для нейтрализации кетокислот. В процессе лечения калий возвращается в клетки. Регидратация сопровождается повышением почечного кровотока, а при повышенном уровне альдостерона это увеличивает экскрецию калия. В результате происходит резкое падение уровня калия в сыворотке крови, особенно в тяжелых случаях, что может привести к нарушению сердечной проводимости, уплощению зубца Т, расширению комплекса QRS, а также к слабости скелетной мускулатуры или кишечной непроходимости. Сосудистый коллапс и ацидоз увеличивают вероятность нарушения функции миокарда. Пока не удастся справиться с диабетическим кетоацидозом, необходимо тщательно следить за уровнем калия в сыворотке крови и ЭКГ. Пои необходимости количество внутривенно вводимого калия можно увеличить до 80 мэкв/л, а в отсутствие рвоты давать растворы калия внутрь. В редких случаях приходится временно прекращать внутривенное введение инсулина.

Роль дефицита фосфата в развитии общей мышечной слабости при диабетическом кетоацидозе остается неясной. Недостаточность 2,3-дифосфоглицерата и нарушение вследствие этого доставки кислорода к тканям при диабетическом кетоацидозе у детей не обнаружены. Поскольку больные получают избыточное количество хлорида, который может усугублять ацидоз, в качестве источника калия лучше использовать фосфат, а не калия хлорид. Вводят также ацетат калия, так как он служит дополнительным источником метаболического буфера.

Иногда при диабетическом кетоацидозе, особенно при длительной боли в животе, развивается панкреатит с повышением уровня амилазы в сыворотке крови. Однако, если содержание липазы в сыворотке не увеличено, то амилаза скорее всего неспецифическая или имеет слюнное происхождение. Из-за присутствия кетоновых тел определение уровня креатинина в сыворотке крови с помощью автоматического анализатора может давать ложнозавышенные (для данного возраста) результаты.

Почечная недостаточность при диабетическом кетоацидозе развивается редко, и уровень креатинина в сыворотке следует повторно определять после уменьшения степени кетоацидоза. Преренальная острая почечная недостаточность может сопровождаться повышением азота мочевины в крови, этот показатель также следует определять повторно после регидратации. При достаточном диурезе легкое повышение уровня креатинина или азота мочевины в крови не должно служить основанием для отказа от введения калия.

• Накопление кетокислот.

Для прекращения мобилизации свободных жирных кислот и остановки притока субстратов кетогенеза в печень достаточно вводить инсулин даже с малой скоростью (0,02-0,05 ЕД/кг/ч). Поэтому, когда уровень глюкозы в крови снизится до 150 мг% (6,0 ммоль/л), начальную скорость инфузии инсулина можно уменьшить, несмотря на добавление глюкозы к вводимому раствору. Кетогенез будет продолжаться до исчерпания источников жирных кислот в самой печени, но в отсутствие притока новых субстратов это происходит довольно быстро. Буферные соединения бикарбоната, регенерирующие в дистальных почечных канальцах, по мере распада кетоновых тел и замедления образования кетокислот устраняют ацидоз. Необходимость введения бикарбоната возникает редко, и следует помнить, что это может увеличивать риск гипокалиемии и отека мозга.

В ходе лечения происходит постепенное увеличение pH сыворотки крови и содержания бикарбоната в ней. Дыхание Куссмауля и боли в животе исчезают. Сохранение ацидоза может указывать на недостаточность инсулиновой и жидкостной терапии, присутствие инфекции или (в редких случаях) развитие лактатацидоза. Кетоновые тела в моче могут обнаруживаться в течение долгого времени даже после устранения ацидоза. Это объясняется тем, что реакция с нитропруссидом, обычно используемая при экспресс-анализе мочи, выявляет только ацетоацетат. Однако при диабетическом кетоацидозе образуется в основном Р-оксибутират, вследствие чего отношение Р-оксибутират/ ацетоацетат вместо нормального 3:1 может достигать 8:1. После устранения ацидоза Р-оксибутират превращается в ацетоацетат, который выводится с мочой и определяется при экспресс-анализе (на полосках). Поэтому кетонурия неточно отражает степень клинического улучшения и не может служить показателем эффективности лечения.

Мониторинг

Показателем правильного отношения к больному ребенку может служить способность родителей (а затем и самого больного) принять на себя ответственность за повседневное соблюдение инструкций. Регулярный инструктаж и частые контакты с опытными специалистами позволяют семье больного периодически менять дозы инсулина в соответствии с колебаниями диеты, физической активности и состояния здоровья ребенка, равно как и при повторных эпизодах гипогликемии или чрезмерной глюкозурии. Это придает больным и их семьям относительную независимость от врача в обычной ситуации. Тем не менее, врач должен постоянно наблюдать за больным, разделяя ответственность с его семьей.

Система непрерывного мониторинга уровня глюкозы регистрирует данные подкожного датчика каждые 5 мин в течение 72 ч и позволяет клиницисту получать сведения о характере колебаний тканевого уровня глюкозы за длительное время. Колебания уровня глюкозы в интерстициальном пространстве отражают перепады ее уровня в крови с запаздыванием на 13 мин, коэффициент корреляции между этими уровнями (в интервале концентраций глюкозы в крови 40-400 мг%) достаточно высок. Небольшой подкожный катетер легко устанавливается взрослыми и детьми. Информация, получаемая с помощью такой системы, дает возможность больному и медперсоналу корректировать режим инсулинотерапии и питания, повышая тем самым степени компенсации СД 1. Система непрерывного мониторинга уровня глюкозы позволяет обнаруживать бессимптомные эпизоды гипогликемии по ночам и способствует снижению уровня гликозилированного гемоглобина без увеличения риска тяжелой гипогликемии. Несмотря на возможные ошибки, связанные с человеческим фактором, неисправностью или недостаточной чувствительностью датчика, использование этой системы в амбулаторных условиях обеспечивает возможность более точной диагностики нарушений гликемического профиля.

В бесконтактном глюкометре измерение уровня глюкозы в интерстициальной жидкости основано на принципе обратного ионтофореза. Колебания этого уровня воспринимаются специальной мембраной. Прибор носят на запястье, как часы. Он регистрирует уровень глюкозы в интервале 40-400 мг% в реальном времени, т. е. усредняет показатели гликемии за предшествующие 20 мин. Его показания наиболее точны при колебаниях уровня глюкозы в крови от 70 до 280 мг%. Прибор может быть снабжен дополнительным сигнальным устройством, включающимся при ночной гипогликемии.

Надежным показателем эффективности гликемии служит содержание гликозилированного гемоглобина. HBA1C — это одна из фракций гемоглобина, связывающая глюкозу без участия ферментов.

HBA1C образуется медленно, и его уровень зависит от концентрации глюкозы в крови. Измерения HBA1C следует проводить 3-4 раза в год. Чем дольше сохраняется низкий уровень HBA1C (т. е. чем лучше контроль гликемии), тем меньше вероятность развития тяжелых микрососудистых осложнений СД 1 (ретинопатии и нефропатии). В зависимости от метода измерения HBA1C его уровень может оказаться повышенным при талассемии (или других состояниях, сопровождающихся ростом содержания гемоглобина F) и сниженным при серповидноклеточной анемии. В отсутствие сахарного диабета уровень HBA1C, как правило, не достигает 6%; его уровень 6- 8,5% свидетельствует о хорошей компенсации диабета, 9-10% — об удовлетворительной компенсации, а 11 % и более — о плохом контроле гликемии.

Физические нагрузки

Больным сахарным диабетом детям разрешается заниматься любым видом спорта. Главная опасность физических нагрузок — развитие гипогликемических реакций в процессе или через несколько часов после завершения работы. Если этого не происходит, менять диету или дозы инсулина не нужно. Снижение уровня глюкозы в крови при физической нагрузке связано, по-видимому, с ускоренной утилизацией сахара мышцами. Основная причина гипогликемии в таких случаях — ускорение всасывания инсулина из мест его инъекций. Повышенный уровень инсулина тормозит печеночную продукцию глюкозы, и она перестает компенсировать ускоренную утилизацию сахара работающими мышцами. Регулярные физические упражнения улучшают регуляцию гликемии и за счет увеличения числа рецепторов инсулина. При плохом контроле гликемии интенсивные физические нагрузки могут провоцировать развитие кетоацидоза, поскольку стимулируют секрецию контринсулярных гормонов.

Перед нагрузкой можно увеличить потребление углеводов на одну углеводную единицу, а во время и после нее следует держать наготове апельсиновый сок, сладкую газированную воду или конфету. Каждый больной методом проб и ошибок и под наблюдением врача должен выработать для себя режим регулярных физических упражнений. Если они сопровождаются симптомами гипогликемии, то в день занятий можно снизить суточную дозу инсулина на 10-15%. Длительные физические нагрузки (например, бег на длинные дистанции) могут требовать снижения обычной дозы инсулина на 50% и более.

Преимущества жесткого контроля уровня глюкозы в крови

Кооперированное исследование «Жесткий контроль уровня глюкозы и осложнения сахарного диабета» убедительно продемонстрировало связь между уровнем глюкозы и поздними микрососудистыми осложнениями заболевания. Интенсивная инсулинотерапия снижала частоту развития ретинопатии, нефропатии и невропатии на 47-76%. В отдельной группе больных подростков выявлена та же зависимость. Однако подростки больше прибавили в массе тела, и у них чаще отмечались эпизоды тяжелой гипогликемии и кетоацидоза, чем у взрослых больных. В то же время другие исследования не выявили увеличения частоты приступов тяжелой гипогликемии у детей и подростков, находящихся на интенсивной инсулинотерапии.

Эффект инсулинотерапии оценивался по степени нормализации уровня глюкозы в крови независимо от способа такой терапии. Важнейшим фактором достижения лучшей компенсации сахарного диабета у подростков и взрослых лиц признано частое определение уровня глюкозы. Для больных устанавливались индивидуальные уровни гликемии, к которым нужно было стремиться, дозы инсулина часто корректировались в соответствии с показателями содержания глюкозы в капиллярной крови, и амбулаторные больные находились под наблюдением бригады врачей. Цель состояла в максимальном приближении к нормальному уровню глюкозы в крови и исключению при этом тяжелых приступов гипогликемии. В процессе обучения больных особое внимание уделялось профилактике резких колебаний гликемии и быстрой коррекции лечебных мероприятий при обнаружении высоких или низких показателей. При невозможности предотвратить приступы гипогликемии целевые показатели уровня глюкозы пересматривались.

Развитие и тяжесть осложнений сахарного диабета во многом зависят от общей продолжительности заболевания. Тем не менее многие специалисты сомневаются в целесообразности жесткого контроля уровня глюкозы у детей дошкольного возраста, которые зачастую не умеют распознавать признаки гипогликемии, а также у школьников препубертатного возраста, которые не были включены в соответствующее исследование.

Современные методы интенсивной инсулинотерапии

Использование инсулинов короткого действия позволяет ближе имитировать резкие подъемы и быстрые спады физиологической секреции инсулина, связанные с приемом пищи. Лизпроинсулин по своим фармакокинетическим свойствам особенно подходит для контроля уровня сахара в крови после еды. Постпрандиальные подъемы гликемии контролируются при двух- или многократных в течение суток инъекциях обычного инсулина, и при использовании портативного дозатора инсулина. Введение лизпро- или аспартинсулина снижает частоту гипогликемических эпизодов между приемами пищи, особенно если дозы препаратов подобраны в соответствии с содержанием углеводов в пище. Такой способ инсулинотерапии подходит для детей, начинающих ходить, а также для больных, не придерживающихся строгого режима питания.

Правильный подбор дозы инсулинов короткого действия перед едой позволяет варьировать содержание углеводов в пище. Широкие колебания уровня глюкозы в крови не меняют потребности в базальной инсулинотерапии и дозах инсулинов длительного действия. Стратегия заместительной инсулинотерапии исходит из необходимости присутствия малых количеств инсулина в крови на протяжении суток. Такой подход позволяет варьировать дозу гормона в соответствии с выраженностью гипергликемии, увеличивая ее при потреблении большего количества углеводов и снижая при физической нагрузке. Действительно, множественные одномоментные инъекции на фоне действия базальных препаратов лучше воспроизводят физиологические колебания уровня инсулина и глюкозы и поэтому обеспечивают лучший контроль гликемии, чем обычный режим 2-3-кратных инъекций в сутки. Разработаны алгоритмы инсулинотерапии для больных разного возраста и для разного потребления углеводов. Гибкие схемы множественных инъекций инсулина и использование портативных дозаторов инсулина улучшают контроль уровня глюкозы в крови у детей с СД 1, не увеличивая частоты тяжелых приступов гипогликемии.

Синдром Сомоджи, рассветная гипергликемия и лабильный сахарный диабет

Повышение уровня глюкозы в крови в ранние утренние часы до завтрака может иметь ряд причин. Чаще всего это просто следствие снижения концентрации инсулина, что наблюдается у многих детей, получающих в качестве базальных препаратов инсулины средней длительности действия (NPH или ленте) перед ужином или сном. Основной причиной рассветной гипергликемии считают повышенную секрецию ГР и ускоренное разрушение инсулина печенью в ночные часы. Это нормальный физиологический процесс, который в отсутствие диабета компенсируется усиленной секрецией инсулина. Однако у детей с СД 1 такой компенсации не происходит и уровень инсулина в крови при использовании препаратов средней длительности действия падает. Рассветная гипергликемия обычно повторяется.

В редких случаях повышение уровня глюкозы в крови по утрам обусловлено синдромом Сомоджи (хронической передозировкой инсулина) или отражает реакцию контринсулярных гормонов на гипогликемию, развивающуюся поздней ночью или ранним утром (рикошетная гипергликемия). Но обычно не это является причиной утренней гипергликемии, поскольку при синдроме Сомоджи ночная гипогликемия у большинства детей сохраняется и в последующие часы. Непрерывный мониторинг уровня глюкозы помогает выяснить причину повышения ее концентрации в крови по утрам. Термином «лабильный сахарный диабет» обозначают заболевание с неожиданно резкими колебаниями уровня глюкозы в крови, несмотря на введение больших доз инсулина. Обычно это наблюдается у девочек-подростков и сопровождается частыми рецидивами диабетического кетоацидоза. Лабильное течение сахарного диабета нельзя отнести на счет каких-то физиологических особенностей, поскольку в условиях больницы такие дети нормально реагируют на инсулин. Как правило, в этих случаях либо родственники плохо следят за больными, либо у самих больных обнаруживаются психические отклонения (включая нарушения пищевого поведения). Таких больных необходимо госпитализировать и активно исследовать психосоциальные условия их жизни.

Психологические аспекты сахарного диабета и нарушения пищевого поведения

Заболевание ребенка сахарным диабетом влияет на образ жизни и взаимоотношения всех членов его семьи. Родители обычно постоянно испытывают чувство тревоги и вины. Сами дети, особенно в подростковом возрасте, также испытывают аналогичные чувства, которые сочетаются с непокорностью и неприятием рекомендаций старших. Отказ от строгого соблюдения лечебного режима и плохой контроль уровня сахара в крови порождают конфликты в семье. Какие-либо специфические виды психопатии или психических заболеваний для сахарного диабета нехарактерны. Такие же затруднения наблюдаются в семьях, где имеются больные с другими хроническими заболеваниями.

Несоблюдение режима лечения

Семейные неурядицы, непослушание и постоянное чувство тревоги находят свое отражение в несоблюдении инструкций по питанию и инсулинотерапии и отказе от самонаблюдений. Намеренные передозировки инсулина, приводящие к гипогликемии, или пропуски его инъекций (нередко вместе с избыточным потреблением пищи) — все это может отражать психологическое стремление избавиться от диктата окружающих, который иногда доводит больных до попыток самоубийства. Подозрения на эмоциональный конфликт должны возникать при частом обращении в клинику по поводу кетоацидоза или гипогликемии. Обычное желание родителей перестраховаться не лучший способ соблюдения интересов больного. Необходимость строгого соблюдения режима, инъекций инсулина и ограничений в питании нередко порождают у ребенка ощущение непохожести на других и/или одиночества. Вероятность осложнений и меньшей продолжительности жизни усугубляют тревогу и страх. К сожалению, распространяются ложные слухи о высоком риске СД 1 у братьев и сестер или у потомства больных, а также об опасности беременности у молодых женщин с этим заболеванием. Даже правильная информация часто обостряет тревогу.

Многие из этих проблем можно устранить чутким отношением к больному и постоянным внушением ему чувства полноценности. Создание в разных местах групп ровесников, где обсуждаются общие проблемы, ослабляет чувства изолированности и фрустрации. Летние лагеря для больных детей (под наблюдением специалистов) — прекрасная возможность обучения и вовлечения их в общественную жизнь. В таких лагерях дети обновляют свои знания по патофизиологии сахарного диабета, учатся рассчитывать дозы инсулина, способам его введения, правильному режиму питания и спортивных занятий, умению распознавать признаки развивающейся гипогликемии. Одновременное присутствие многих больных одного возраста расширяет представления об их проблемах. Лечение детей и подростков с необычным течением СД 1 возможно лишь в специальных центрах.

Тревога и депрессия

Чем хуже контроль уровня глюкозы в крови, тем чаще возникают у больных симптомы депрессии, усиливается чувство тревоги, и обостряются исходные психические заболевания. Плохая компенсация сахарного диабета связана и с психопатическими реакциями и нарушениями поведения в обществе, школе и дома. Тяжелая депрессия развивается у 20-26% подростков с СД 1, т. е. примерно с той же частотой, что и у подростков без сахарного диабета. Характер депрессии и ее протекание при наличии или в отсутствие диабета сходен, однако у больных СД 1 она может продолжаться дольше и возобновляться чаще (особенно у молодых женщин), чем в отсутствие диабета. Поэтому персонал, наблюдающий за больными детьми, должен пристально следить за психическим состоянием подопечных и сознавать свою центральную роль в предотвращении нарушений их психики.

Страх перед самостоятельными инъекциями и самоконтролем

Страх перед самостоятельными инъекциями инсулина (инъекционная фобия) ухудшает контроль уровня глюкозы в крови и эмоциональное состояние больных. Аналогично страх перед уколом пальца может серьезно снижать качество самоконтроля. Дети и подростки, боящиеся уколов, пропускают инъекции инсулина и/или не хотят менять места его инъекций, поскольку повторные инъекции в одно и то же место менее болезненны. В результате образуются подкожные рубцы (липогипертрофия), а инсулин, введенный в это место, обычно плохо всасывается и/или вытекает обратно, что ухудшает контроль уровня глюкозы в крови.

Нарушения пищевого поведения

Лечение СД 1 предполагает тщательный контроль потребления пищи. Кроме того, поддержание нормального уровня глюкозы в крови с помощью инсулина часто сопряжено с прибавкой массы тела. Оба этих фактора, наряду с семейными и социально-экономическими условиями жизни, могут увеличивать частоту специфических и неспецифических нарушений пищевого поведения у больных девочек-подростков. В результате ухудшается контроль гликемии и возрастает риск поздних осложнений СД 1. Нарушения диеты и недоедание у больных девочек-подростков отмечаются почти в 2 раза чаще, чем у их сверстниц без диабета. По разным оценкам, распространенность нервной анорексии и булимии среди больных СД 1 женского пола составляет 1-6,9%. Частота менее определенных нарушений пищевого поведения и недоедания у них достигает соответственно 9 и 14%. Около 11 % больных девочек-подростков, чтобы не толстеть, вводят себе меньше инсулина. Почти 42 % девочек с явными нарушениями пищевого поведения пропускают инъекции, среди больных с недоеданием и без нарушений пищевого поведения это наблюдается в 18 и 6% случаев соответственно. Нарушения пищевого поведения у мальчиков-подростков с СД 1 мало исследовались, но имеющиеся данные указывают на их нормальное отношение к еде. Однако среди занимающихся спортивной борьбой мальчиков-подростков также отмечается периодическое стремление к похудению, что может привести к пропуску необходимых инъекций инсулина.

В тех случаях, когда причиной несоблюдения режима лечения становятся психологические факторы и/или нарушение пищевого поведения, необходимы консультация и наблюдение психолога. Дети и подростки с инъекционной фобией и страхом перед самостоятельной проверкой уровня глюкозы в крови должны получать помощь психотерапевта. В таких случаях помогает использование методов психической десенсибилизации и биологической обратной связи. Эти методы уменьшают болевые ощущения и снимают психологический стресс, связанный с необходимостью уколов. В большинстве лечебных центров персонал, наблюдающий за детьми с сахарным диабетом, включает психолога и психотерапевта.

Ведение больных сахарным диабетом во время инфекционных заболеваний

У детей с сахарным диабетом инфекционные заболевания встречаются не чаще, чем в его отсутствие, но они могут ухудшать контроль уровня глюкозы в крови и провоцировать развитие диабетического кетоацидоза. Кроме того, осмотический диурез при гипергликемии или рвота при диабетическом кетоацидозе увеличивают риск обезвоживания. Контринсулярные гормоны снижают эффект инсулина и повышают уровень глюкозы в крови. Если же инфекционное заболевание сопровождается отказом от пищи, то возрастает риск гипогликемии. У больных до 3-летнего возраста чаще наблюдается гипогликемия, а в более позднем возрасте чаще бывает гипергликемия, но в целом эффект инфекционного заболевания предвидеть невозможно. Поэтому важнейшими элементами ведения больных с СД 1 во время инфекционных заболеваний остаются частое определение уровня глюкозы в крови и соответствующая коррекция доз инсулина.

Общая цель лечения в таких случаях заключается в поддержании достаточной степени гидратации больного, предотвращении гипо- и гипергликемии и кетоацидоза. Этого можно добиться и без госпитализации, если следовать соответствующим правилам ведения больных и поддерживать телефонную связь с врачом. В тех случаях, когда справиться с кетонурией, гипер- или гипогликемией в домашних условиях не удается или у ребенка развиваются признаки обезвоживания, следует обращаться в лечебное учреждение. При выраженной кетонурии и рвоте ребенка помещают в отделение экстренной помощи, где проводят полное обследование, оценивают степень обезвоживания и по уровню электролитов, глюкозы, pH и общего С0₂ в сыворотке проверяют наличие кетоацидоза. Если уровень глюкозы в крови падает ниже 50 60 мг% (2,8-3,3 ммоль/л), а прием сахара внутрь невозможен, глюкозу вводят внутривенно, особенно если устранение кетонемии требует введения инсулина.

Ведение больных сахарным диабетом во время хирургических вмешательств

Операция может нарушать контроль гликемии точно так же, как инфекционные заболевания. Секреция стрессорных гормонов, связанная как с ожиданием операции, так и с самой операцией, снижает чувствительность тканей к инсулину. Это приводит к повышению уровня глюкозы в крови, увеличивает потери жидкости и может провоцировать развитие диабетического кетоацидоза. Как и во время инфекционных заболеваний, окончательный результат предвидеть трудно. Для предотвращения кетоза необходимо бдительно следить за уровнем глюкозы в крови и своевременно корректировать дозы инсулина.

Глюкозу и растворы лучше вводить внутривенно. В большинстве случаев потребность в инсулине можно определить по динамике массы тела больного и уровню глюкозы в крови. Внутривенную инфузию инсулина продолжают и после операции, когда ребенок начинает пить. В это время количество вводимой жидкости постепенно уменьшают. После восстановления способности принимать пищу больных переводят на подкожные инъекции инсулина. Операции лучше проводить в первую половину дня, чтобы дать ребенку время для максимального восстановления. Если операция длится меньше часа и ожидается быстрое и полное восстановление способности больного принимать пищу, можно просто определять уровень глюкозы в крови каждый час и поддерживать нужный ее уровень быстродействующими препаратами инсулина. Если в качестве базального препарата используется гларгин, то вечером накануне операции вводят его полную суточную дозу. Если же применяются препараты инсулина NP71, ленте или ультраленте, утром в день операции вводит 1/2 их суточной дозы. Пока уровень глюкозы в крови не стабилизируется и не восстановится способность нормального приема пищи, выписывать ребенка из лечебного учреждения нельзя.

Поздние осложнения: зависимость от контроля гликемии

С ростом продолжительности жизни больных СД 1 увеличилась и частота осложнений этого заболевания, которые можно разделить на три большие группы:

• микрососудистые, особенно ретинопатия и нефропатия;

• макрососудистые — ускоренное развитие ИБС, нарушения мозгового кровообращения и атеросклероз периферических артерий;

• невропатия, как периферическая, так и автономная, поражающая различные органы и системы.

К осложнениям сахарного диабета относятся и катаракты.

Диабетическая ретинопатия — основная причина слепоты среди жителей США в возрасте 20-65 лет. При продолжительности сахарного диабета более 15 лет ретинопатия развивается у 98% больных СД 1 и у 78% больных СД 2. Катаракты (вследствие гликозилирования белков хрусталика и активации полиолового пути метаболизма глюкозы) обнаруживаются не менее чем у 5% больных моложе 19 лет. Качество компенсации сахарного диабета, несомненно влияет на развитие этих осложнений, но важная роль принадлежит также генетическим факторам, поскольку пролиферативная ретинопатия развивается лишь у 50% больных. Самая ранняя форма диабетической ретинопатии (непролиферативная, или простая, ретинопатия) клинически проявляется микроаневризмами сосудов глазного дна, кровоизлияниями (точечными и в виде пятен), плотными и мягкими экссудатами, расширением и фрагментацией вен и другими нарушениями микрососудов сетчатки. На этой стадии развития диабетической ретинопатии зрение сохраняется. Более тяжелая форма (пролиферативная ретинопатия) проявляется разрастанием сосудов сетчатки, их пролиферацией и фиброзом, а также кровоизлияниями — преретинальными и в стекловидное тело. Особый вид ретинопатии представляет диабетическая макулопатия, проявляющаяся выраженным отеком дисков зрительных нервов с нарушением центрального зрения. В этих случаях может быть эффективна очаговая лазерная фотокоагуляция.

Начальное расширенное офтальмологическое исследование показано всем больным, причем при СД 2 его необходимо проводить сразу же после установления диагноза, а при СД 1 — в первые 3-5 лет после начала заболевания (но не ранее, чем в 10-летнем возрасте). При появлении симптомов нарушения зрения необходимо обратиться к офтальмологу. В дальнейшем, независимо от типа сахарного диабета, офтальмологическое исследование проводят ежегодно, врач должен обладать опытом диагностики и лечения диабетической ретинопатии.