Развитие половых желез и их функциональная значимость: стадии, факторы

Дифференцировка половых желез в эмбриогенезе. Недифференцированные половые железы образуются из утолщения половых тяжей вблизи того участка, из которого формируются почки и корковое вещество надпочечников. На 6-й неделе беременности эти утолщения у плода уже содержат зародышевые клетки, клетки стромы (предшественники клеток Лейдига в яичках и внешней оболочки фолликулов в яичниках) и поддерживающие клетки, из которых в яичках образуются клетки Сертоли, а в яичниках формируется гранулярный слой (zona granulosa). В отсутствие фактора развития яичка, кодируемого геном SRY (участок Y-хромосомы, определяющий пол), закладки половых желез трансформируются в яичники.

Для нормального развития яичников необходим набор хромосом 46,XX. Гены, определяющие развитие яичников, расположены, как на длинных, так и на коротких плечах Х-хромосом. Экспрессию мужских генов подавляет продукт гена DAX1, расположенного в локусе DSS (дозочувствительный/полизаменяющий). Этот ген кодирует белок, принадлежащий к суперсемейству ядерных рецепторов. Дефект гена DAX1 обусловливает Х-сцепленную врожденную гипоплазию надпочечников и вторичный гипогонадизм. Ген DAX1 действует путем связывания ядерного рецептора SF1 (фактора стероидогенеза-1). In vitro экспрессия DAX1 усиливается белковым продуктом гена WNT4, что должно еще больше подавлять развитие клеток Лейдига. Белки WNT (секретируемые лигандами) через свои рецепторы активируют внутриклеточные сигнальные пути и тем самым участвуют в регуляции экспрессии генов, поведения клеток, их полярности и способности к адгезии. Половая дифференцировка может зависеть и от альтернативного сплайсинга РНК, продукта гена WT1 (опухоль Вильмса типа 1). С мутациями этого гена ассоциирован синдром Денниса-Дрэша (ранняя ХПН, аномальные наружные половые органы, нефробластома). Гаплонедостаточность одной из форм гена WT1 (с кодонами трех аминокислот— KTS; определяет дисгенезию гонад у больных с синдромом Фрейзера (позднее начало прогрессирующей гломерулопатии и дисгенезия гонад при кариотипе 46,XY). В нормальном развитии яичников и яичек принимают участие и аутосомные гены. Ряд форм дисгенезии гонад ассоциируется с аномалиями хромосом. Так, делеция короткого плеча X- хромосомы лежит в основе типичных соматических проявлений синдрома Тернера.

Для формирования яичек необходима Y-хромосома. Ее короткое плечо определяет направление развития пола. В этом локусе расположен ген, кодирующий фактор развития яичка, который был клонирован и получил название SRY. В процессе мейоза мужских половых клеток хромосомы X и Y расходятся таким образом, что в одном и том же сперматозоиде находится либо та, либо другая хромосома. Основная часть Y-хромосомы содержит специфические последовательности ДНК, не имеющие гомологов в Х-хромосоме. Однако в ее минорной части присутствуют общие с Х-хромосомой последовательности, и в пределах этого участка происходит конъюгация обеих хромосом и рекомбинация их генов. Таким образом, гены данных участков половых хромосом ведут себя подобно аутосомным генам и поэтому называются псевдоаутпосомными. Ген SRY локализуется в области размером 35 тыс. пар оснований, проксимальнее конъюгационного и рекомбинационного (псевдоаутосомного) участка Y-хромосомы. Он кодирует негистоновый белок, принадлежащий к группе HMG-белков (белков с высокой электрофоретической подвижностью). Этот белок может быть регулятором транскрипции других генов, участвующих в процессах половой дифференцировки. К ним относится SOX9 — SRY-подобный ген (локализованный на хромосоме 17 и содержащий общий со SRY мотив — HMG-бокс 9), дефект которого обусловливает реверсию пола и кампомелическую дисплазию. К таким генам также относятся:

• SF1 (ген фактора стероидогенеза-1), расположенный на хромосоме 9q33; WT1 (ген опухоли Вильмса), особенно его KST-изоформа, локализованная на хромосоме 11р13 и необходимая для ранних этапов развития половых желез, надпочечников и почек;

• FGF9 (ген фактора роста фибробластов-9);

• GATA4;

• ХН2.

Если рекомбинация генов распространяется за пределы псевдоаутосомной области, то X- и Y-хромосомы обмениваются и своими специфическими последовательностями. Такие аберрантные рекомбинации приводят к попаданию SRY в Х-хромосому (и тогда рождаются мальчики с кариотипом XX) либо к потере SRY Y-хромосомой (и тогда рождаются девочки с кариотипом XY). Фактор развития яичка (SRY) действует как регулятор транскрипции, стимулирующий пролиферацию клеток, переход интерстициальных клеток из соседней первичной почки в половой тяж, а также дифференцировку клеток Сертоли. Последние пространственно упорядочивают развитие гормонсекретирующих и зародышевых клеток и вырабатывают фактор регрессии мюллеровых протоков.

• Функция яичек.

Под действием ХГ, уровень которого достигает максимума в 1 триместре беременности (8-12 нед.), клетки Лейдига плода сегрегируют тестостерон, основной гормональный продукт яичек. Тестостерон играет определяющую роль в вирилизации плода с кариотипом XY. Нарушения этого процесса обусловливают различные формы мужского псевдогермафродитизма. По завершении вирилизации уровень тестостерона у плода снижается, но некоторая его секреция сохраняется и во второй половине беременности, когда гипофиз плода начинает вырабатывать ЛГ. Это необходимо для продолжения роста полового члена.

При рождении (вероятно, вследствие острого прекращения действия материнских и плацентарных гормонов) у ребенка происходит транзиторный выброс гонадотропинов и половых стероидов. У мальчиков секреция ЛГ и тестостерона достигает максимума в 1-2-месячном возрасте, а к 4-6мес. устанавливается на уровне, который удерживается до начала полового развития. Содержание ФСГ и ингибина В достигает пика к 3-месячному возрасту, а к 9-му (ФСГ) и 15-му (ингибин В) месяцам снижается до препубертатного уровня. В эти сроки секреция ЛГ преобладает над секрецией ФСГ. У девочек же, наоборот, преобладает секреция ФСГ, которая достигает максимума к 3-6-му месяцу, снижается к 12 мес., но в течение 2 лет еще остается на определяемом уровне. Содержание ингибина В, максимальное в 2-12-месячном возрасте, остается выше препубертатного уровня до 2-летнего возраста. Выброс гормонов у новорожденных может иметь значение для постнатального созревания половых желез, стабилизации мужских наружных половых органов, а также для половой самоидентификации и полового поведения. У новорожденных с гипопитуитаризмом, крипторхизмом и синдромом тестикулярной феминизации (синдром полной резистентности к андрогенам) постнатальный выброс ЛГ и тестостерона либо вообще не происходит, либо выражен слабо. Появление ночной импульсной секреции ЛГ сигнализирует о приближении пубертатного периода.

Первый секреторный продукт клеток Сертоли в яичках плода — фактор регрессии мюллеровых протоков (гомодимерный гликопротеид с молекулярной массой 140 кДа). Этот белок вырабатывается в виде прогормона, и его взаимодействие со специфическим мембранным рецептором требует предварительного отщепления С-концевого фрагмента. Ген, кодирующий фактор регрессии мюллеровых протоков, расположен на хромосоме 19, и его транскрипция инициируется белком SOX-9 посредством HMG-бокса. Продукция фактора регрессии мюллеровых протоков усиливается 3F-1, который связывается с промотором гена этого фактора, и дальнейшим взаимодействием с SOX-9, WT-1 и GATA-4. Известно два разных серин/треониновых рецептора фактора регрессии мюллеровых протоков. Оба они содержат по одному трансмембранному домену. Взаимодействие с рецептором 1 типа активирует SMAD-семейство внутриклеточных медиаторов. Ген этого рецептора (на хромосоме 12) экспрессируется в клетках Сертоли, а также в клетках мюллеровых протоков и клетках гранулярного слоя в яичниках. Фактор регрессии мюллеровых протоков вызывает инволюцию закладок шейки и тела матки и маточных труб.

У мальчиков секреция этого фактора клетками Сертоли продолжается и в постнатальной жизни. У девочек меньшие его количества секретируются клетками гранулярного слоя яичников, начиная с 36-й недели внутриутробной жизни. Его секреция продолжится вплоть до менопаузы. Уровень фактора регрессии мюллеровых протоков у мальчиков наиболее высок при рождении, а у девочек

в периоде полового развития. В зрелом возрасте концентрации этого фактора в сыворотке мужчин и женщин одинаковы.

Еще один гликопротеидовый гормон, секретируемый в яичках клетками Сертоли, а в яичниках клетками оболочек фолликулов — ингибин. Ингибин А состоит из а- и В-субъединиц, соединенных дисульфидной связью. Ингибин В содержит ту же а-субъединицу, но В-субъединица у нею другая.

Активины также состоят из субъединиц и представляют собой либо гомодимеры В-субъединицы (ВА/ВА, ВВ/ВВ), либо ее ютеродимеры (ВА/ВВ). Ингибины избирательно тормозят, а активины стимулируют гипофизарную секрецию ФСГ. Ингибин А у мужчин отсутствует, а у женщин секретируется главным образом в лютеиновой фазе менструального цикла. Основной формой этого гормона у мужчин и у женщин в фолликулиновой фазе цикла является ингибин В. По его уровню можно судить о функции клеток Сертоли у мужчин. ФСГ стимулирует секрецию ингибина В и у женщин, и у мужчин, но у мужчин существует также независимый от гонадотропинов механизм регуляции секреции этого гормона.

В половых железах, а также в гипоталамусе, почках, надпочечниках и плаценте вырабатывается и фоллистатин (одноцепочечный гликозированный белок). Это вещество связывает активины и тем самым блокирует их эффект на уровне яичников и гипофиза.

Диагностические возможности

Современные чувствительные и специфичные методы, позволяющие определять даже небольшие концентрации гормонов гипофиза и гонад в крови, обеспечили быстрый рост наших знаний о взаимодействии этих желез в норме и при патологии. Так, определение ЛГ, ФСГ и тестостерона у мальчиков грудного возраста дает возможность выявить нарушения в системе гипофиз-половых желез. О состоянии клеток Лейдига у детей можно судить по реакции тестостерона на введение ХГЧ (5000 ME в сутки в течение 3 сут). Состояние и степень зрелости гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у детей обоего пола оценивают по реакции на ГнРГ или его аналоги. Определение ЛГ сверхчувствительным методом позволяет отличить задержку полового развития у мальчиков от полного (но не частичного) вторичного гипогонадизма.

В норме у мальчиков в крови присутствует ингибин В. По его уровню можно судить о состоянии сперматогенеза, а также о развитии гранулезно-клеточной опухоли. Ингибин может участвовать в подавлении опухолевого роста. Определение эстрогенных рецепторов имеет клиническое значение для терапии различных видов рака яичников, а фактора регрессии мюллеровых протоков — диагностическое значение при гермафродитизме в отсутствие пальпируемых гонад.

Терапевтические возможности

Фитоэстрогены (группа растительных соединений из сои и льна) обладают как эстрогенной, так и антиэстрогенной активностью. Популяционные исследования выявили значение этих соединений для здоровья человека. Установлено, что такие загрязнители внешней среды, как полигалогенизированные ароматические углеводороды, нарушают репродуктивную и эндокринную функцию у птиц, рыб, рептилий и млекопитающих. Эстрогенные эффекты этих углеводородов отчасти обусловлены ингибированием сульфирования эстрадиола эстрадиолсульфотрансферазой, что тормозит инактивацию эстрадиола. При приеме внутрь природные эстрогены быстро разрушаются ферментами ЖКТ и печени. Поэтому их назначают в основном в виде конъюгатов или эфиров. Из таких препаратов шире всего применяют конъюгированные эстрогены лошади (например, премарин) и этинилэстрадиол, используют также накожные пластыри с эстрогенами.

Подробное выяснение взаимодействия эстрогенов с их рецепторами позволило синтезировать новый класс соединений, получивших название селективных модуляторов эстрогенных рецепторов. Например, тамоксифен (нестероидное производное бензотиофена) в костях и печени действует как агонист эстрогенов, а в молочных железах и матке — как их антагонист. Такие андрогены, как тестостерон, вводят, как правило, внутримышечно в виде длительно действующих эфиров (чаще всего в виде энантата или ципионата), которые обладают высокой активностью. Пластыри с тестостероном, наклеиваемые на мошонку и другие участки тела, а также накожные гели широко применяют при гипогонадизме преимущественно у взрослых больных, так как у детей и подростков необходимо более точное дозирование препарата. Препараты для приема внутрь (такие, как метилтестостерон или флуоксиместерон) не слишком активны и могут оказывать гепатотоксическое действие. В Европе (но не в США) для приема внутрь используют и тестостерона ундеканоат. Разрабатываются препараты тестостерона для подъязычного (микросферы или пилюли) и буккального (для всасывания через слизистую оболочку щеки) применения.