Рак простаты и наследственность

В последние годы заметно увеличилось количество сообщений о наследственной, или семейной, предрасположенности как одному из важных факторов риска рака предстательной железы.

Известно, что у большинства мужчин данный вид злокачественных новообразований возникает спорадически и констатируется в среднем у 90% заболевших. Среди специалистов оживленные споры вызывают те 10% рака простаты, которые относятся к наследственным видам. Находят объяснение значительной частоте выявляемости семейного рака в увеличении возраста и числа родственников по мужской линии с этим видом опухолей. Такие факты, как явная генетическая гетерогенность, высокий уровень фенокопирования, старческий возраст и недостаточность отличительных признаков наследственных и спорадических наблюдений лежат в основе публикаций противоречивых и спорных материалов.

T.Paiss провели сравнительные исследования двух групп: одна из них включала 196 лиц, семейный анамнез которых был отягощен раком простаты у родственников, а другая состояла из 120 мужчин, чьи родственники когда-либо болели раком простаты.

В «семейных» группах чаще находили изменения при пальцевом ректальном и УЗ-исследовании, а также некоторое повышение ПСА. У 5% из них был выявлен рак простаты. Среди лиц, имеющих отношение к спорадическому раку, последний обнаружен у 2,99%.

Специалисты из Финляндии провели обследование 302 семей, среди членов которых были родственники, страдающие раковыми заболеваниями. Частота обнаружения рака простаты заметно увеличивалась в более молодом возрасте. Отмечалось, что особой опасности подвержены мужчины, имеющие брата или братьев с данным видом опухоли. Риск повышается в 3,0—4,5 раза с 1,9—2,3, если у них отец был болен раком простаты.

«Семейный» рак

Как правило, члены семьи тревожатся за свою судьбу, боясь заболеть раком, переданным по наследству. Хотя подобная угроза спорна, некоторые ссылки на наследственную предрасположенность к раку, можно отыскать в литературе более 100 лет назад. Швея доктора A.Warthin в 1895 г. сообщила ему, что ей суждено умереть от рака, поскольку многие ее родственники стали жертвами этого заболевания. Предсказание оказалось пророческим, и она действительно скончалась от рака эндометрия в молодом возрасте. Ретроспективные поиски позволили A.Warthin опубликовать сведения о судьбе ее семьи, в которой было много родственников, страдающих по наследству.

Последующие сообщения о наблюдениях «семейного» рака носили эпизодический характер, и только к началу 70-х гг. XX ст. стал заметен прогресс в научном освещении проблемы. Поводом послужили статистические изучения A. Knudson, посвященные ретинобластоме и ее семейной предрасположенности. Автор предложил гипотезу «двух ударов», которая основывалась на существовании регуляторных генов, контролирующих клеточный цикл, апоптоз и пролиферацию.

Гипотеза «двух ударов» относительно верна в общей подверженности развитию рака, однако патогенетический механизм большинства наследственных и спорадических опухолей более сложен. Мутировавший TSG является всего лишь одним из многих «ударов» в процессе злокачественной трансформации.

Гипотеза A. Knudson была подтверждена 20 лет спустя, когда мутации эмбриональной линии в гене ретинобластомы обнаружились у пациентов с этим наследственным заболеванием. Клетки сетчатки у лиц с эмбриональными Rb-мутациями делают один шаг в направлении злокачественной трансформации, которая объясняет чрезвычайно высокий риск ретинобластомы в этих семьях и то, что заболевание обычно билатеральное и проявляется на более ранней ступени, чем спорадическая ретинобластома. Билатеральность, множественность, раннее начало признаны теперь общими характеристиками наследственных синдромов рака.

Подверженность раку, вызванная мутациями эмбриональной линии в опухольсупрессорных генах, наследуется как доминанты Менделя, т. е. потомок носителя мутации имеет 50%-ный риск наследования этой черты.

Вероятность заболеваемости раком простаты напрямую зависит и от степени родства. Так, если отец или родной брат страдали этим видом рака, то риск заболеть им у мужчин этой семьи выше, чем в случаях, когда опухоль простаты обнаруживалась у дяди, двоюродного брата или дедушки. Угроза болезни намного повышается, если у ближайших родственников рак был диагностирован в молодом возрасте. Примером тому можем служить высокий риск болезни у мужчины, брат которого болел раком простаты до 50 лет, по сравнению с теми лицами, у кого брат заболевал в возрасте, приближающемся к 70 годам.

Остается высоким риск заболеть раком для братьев-близнецов, если у отца был обнаружен такой же тип рака, который передался аутосомально-доминантным наследственным путем. Некоторые исследователи доказывают, что риск заметно повышается, если отец брата болел раком простаты. Эти случаи указывают на аутосомально-рецессивный, или Х-хромосомальный, тип наследования.

Поскольку до настоящего времени не идентифицирован ни один, связанный персонально с этим заболеванием ген, наследственный рак предстательной железы определяется только по родословной. Общепринятая методика включает группу основных семей с тремя случаями рака простаты, появления его в каждом из трех поколений по отцовской или материнской линиям и кластер двух родственников с диагнозом «рак простаты» в возрасте до 55 лет. В соответствии с этими критериями — 3-5% больных могут быть отнесены к разряду наследственных. Однако использование родословных имеет низкую чувствительность в определении семей с наследственной предрасположенностью к раку простаты и достоверны 5-10% этого заболевания, вызванного мутациями в аутосомно-доминантных генах предрасположенности. Среди пациентов с ранними симптомами рака простаты наследственная предрасположенность наиболее вероятна и может вызвать, по меньшей мере, один случай, диагностированный в возрасте до 60 лет, и наблюдаться почти у половины мужчин, не достигших 55 лет.

Трудности состоят в том, что наследственные формы невозможно отличить по клиническим, гистологическим или иным параметрам. В этом плане известную помощь оказывают критерии, сформулированные В. Carter. О наследственном раке простаты можно судить, если:

• в родословной пациента присутствовало, по меньшей мере, трое болевших в последующих друг за другом генерациях;

• имелось как минимум три болевших в прямой родословной;

• два родственника I степени родства в возрасте меньше 55 лет.

Как явствует из приведенных «критериев Картера», основное значение в них придается факторам возраста в момент начала заболевания и числу пораженных членов семьи как критически определяющим характеристикам наследственной формы болезни. Возникает вопрос, исключает ли это семьи с только двумя пораженными в более старшем возрасте от вероятности развития генетической формы данного заболевания? Ответ — определенно нет, так как обязательно найдутся семьи, у которых аллели подверженности этому недугу имеют высокую пенетранность и ограничены из-за малочисленности мужчин в данной семье. Кроме того, более слабые генетические влияния могут быть очень важны в таких малых кластерах и легче обнаруживаются в большем количестве малочисленных семей с раком простаты. Однако в основном семьи с только двумя мужчинами в степени родства, пораженными раком простаты, — случайность. Очевидно, что вероятность случайного кластера снижается по мере того, как увеличивается число мужчин в основной семье. Не удивительно, что большинство редких высокопенетрирующих генов подверженности раку, которые идентифицированы к настоящему времени, были обнаружены в семейных кланах, в родословной которых насчитывалось несколько болеющих раком предстательной железы.

Риск заболеть раком простаты потомков в первом варианте составляет 28%, для тех, у которых было два болеющих брата — 41% и лишь 3%, когда злокачественная опухоль диагностировалась у родного дяди, дедушки или племянника. Используя предварительную селекцию, группа этих авторов обнаружила 19% семей с наследственными формами рака предстательной железы. Следует считаться и с возможностью непосредственного влияния одинаковых условий окружающей среды и типа питания.

Помимо данных о семейном анамнезе, дальнейшая систематизация необходимость генного Х-хромосомального, либо аутосомально-хромосомального, наследования. Х-хромосомальное наследование является исключительным, если рак простаты обнаруживается по отцовской линии или отцовско-сыновьей комбинации в материнской линии заболевших. В этих случаях мы исходим из аутосомального наследования, в других — принимаем во внимание Х-хромосомальный тип наследования. Большинство исследований показывают более четкое соответствие рака простаты у монозиготных, чем среди гетерозиготных близнецов.

Несколько противоречивы сведения об изучении связей между раком простаты и опухолями других локализаций. Имеются указания о семейных кластерах рака простаты и молочной железы. Возрастание в 3 раза риска опухолей центральной нервной системы в семьях с наследственным раком простаты обнаружено S.D. Isaaks. Трудности сопоставительных исследований заключаются в том, что рак простаты обычно развивается в позднем возрасте и гены, предрасположенные к другим опухолям, редко приводят к родословным со многими случаями заболевания, поскольку отдельные носители гена погибнут от иных видов новообразований.

Предрасположенность к часто встречающимся формам рака показывает, что, по крайней мере, существует два главных класса генов подверженности раку, различных по характеру, силе и частоте в популяции. Один класс таких генов имеет относительно часто встречающиеся рискмодифицирующие аллели, хотя возрастание риска, связанное с этими генами, обнаруживает тенденцию к умеренности и может поддаваться влиянию факторов окружающей среды. Полиморфные варианты генов, такие, как глутатион- S-трансферазы, N-ацетилтрансферазы и члены семейства Р450-цитохрома, часто идендифицируются в ходе исследований основной и контрольной групп и являются примером этого сколь важного класса рискмодифицирующих генов.

Второй класс генов включает BRCA1, VHL и АРС, которые являются генами с аллелями, вызывающими болезнь. Они все еще составляют высокий риск для носителей. Эти редкие высокопенетрирующие гены обычно выявляются в исследованиях семей со специфическими фенотипами, обычно с частыми случаями раннего начала органспецифического канцерогенеза. Похоже, что для рака простаты и для часто встречающихся злокачественных опухолей вообще первый класс генов может быть более значительным в отношении их общей роли в наследуемом риске на уровне популяции. На уровне индивида редкие высокопенетрирующие ВРСА2-подобные гены могут приобретать первостепенное значение.

Известные предрасполагающие гены наследственного рака предстательной железы

Молекулярно-генетические механизмы, ведущие к возникновению рака простаты, в значительной степени еще не исследованы. Хотя обнаружены отдельные мутации в онко- и опухольсупрессорных генах, гены, контролирующие центральный регуляторный путь в простате, не идентифицированы.

В настоящее время в изучении проблемы «семейного» рака предстательной железы ведутся интенсивные поиски локальных генов, ответственных за его инициацию.

Благодаря высокой исследовательской активности при других опухолевых заболеваниях были идентифицированы предрасполагающие, т.н. «чувствительные» гены - BRCA1 или BRCA2, АРС и VHL, что позволяет улучшить их упреждающее, диагностическое и широкое приложение для терапии этих заболеваний. Поэтому и для рака простаты идентификация предрасполагающих генов имеет решающее значение.

Недавно обнаружен мутированный ген, названный НРС2, идентифицированный на хромосоме 17р, который является первым одновременно идентифицированным и секвестрированным геном, предрасполагающим к раку простаты.

Такая аналогия в Германии отмечена только у 16%. В большинстве семей имелось максимум три болевших родственника.

Несмотря на многочисленные разработки проблемы наследственного рака, убедительных и окончательных ответов о потомственной передаче данною заболевания не получено. Широкомасштабные исследования в различных странах мира позволили приблизиться к пониманию решения этой глобальной проблемы.

• Положительный семейный анамнез рака предстательной железы является важным фактором риска заболевания. Он наиболее опасен для мужчин, имеющих родственников в степени родства, которые заболели раком в раннем возрасте.

• Нет одного гена, который объяснял бы большинство кластеров «семейного» рака простаты. Обнаружены шесть различных локусов, или кандидатных генов, имеющих значение в возникновении наследственного рака простаты.

• Этиология семейного кластера рака предстательной железы, вероятно, представляет собой сложный комплекс с различными факторами, которые в той или иной степени важны в разных семьях. Эти факторы включают:

  • сильное генетическое влияние вследствие действия ВRCA1-подобного гена в некоторых семьях;

  • более слабое генетическое влияние в других семьях, возможно, в контексте с факторами окружающей среды;

  • в связи с высокой предрасположенностью к болезни, многие мелкие кластеры могут выглядеть как случайные.

Такая гетерогенность значительно осложняет анализ ретроспективного влияния каждого из этих факторов в развитии «семейного» рака простаты.

• Чтобы преодолеть эти трудности, надо классифицировать семьи с раком простаты по клиническим и эпидемиологическим характеристикам и, таким образом, уменьшить этиологическую гетерогенность.

• Необходимо проводить систематическое детальное геномное сканирование полиморфизма и отдельного нуклеотида для оценки генотипа пораженных лиц, а также выявления связи различных полиморфизмов гена с риском развития рака простаты, что должно обеспечить уникальную разработку выяснения механизмов предрасположенности к этой болезни.

Значение тестирования родственников в семьях с наследственным раком предстательной железы

Изучение семей, в которых обнаружен наследственный рак простаты, сопровождается направленной идентификацией генов этого заболевания. Продолжающиеся попытки клонирования специфических генов преследуют цель создания генетических тестов для определения лиц — носителей аллелей высокого риска новообразования в предстательной железе. В этом плане досимптоматическое генетическое тестирование позволяет выявить наследственную чувствительность к раку и определить мутации эмбриональной линии. Если такая мутация, вызывающая дефект протеина гена предрасположенности к раку, обнаруживается у заболевшего мужчины, его родственники могут пройти тесты для выяснения вопроса — являются они носителями мутации или нет? Интенсивный скрининг или профилактическая операция могут быть предложены носителям мутации, которым в 70-90% на протяжении жизни угрожает развитие рака в специфических органах «риска». В тоже время лица без мутации могут получить гарантию в том, что для них риск заболеть не более высок, чем в популяции в целом. Сегодня досимптоматическое генетическое тестирование на предрасположенность к наиболее часто встречающимся видам злокачественных образований обычно применяется в семьях, в которых женщины страдали раком молочной железы и яичников.

Идеальной будет ситуация, если носители мутации получат специфическую терапию, направленную на ликвидацию унаследованного генетического дефекта, что сможет предупредить последующее развитие рака. Однако пока это дело будущего. Профилактические меры, которые снижают риск заболеваемости раком в общем или в специфических органах, могли бы быть эффективными в противодействии некоторым типам унаследованной восприимчивости. В настоящее время остается лишь надеяться на раннее обнаружение «генной поломки» и лечение, базирующихся на скрининге лиц с высоким риском опухолевого заболевания.

Система идентификации семейного рака простаты — это скрупулезный вид исследования. «Спонтанный», или «неустойчивый», скрининг для рака предстательной железы — малоэффективный подход. Установление высокого риска в подобных группах базируется на основополагающих рекомендациях, поэтому и скрининг должен быть организованным и являться ключевым пунктом антираковой программы.

Психологические аспекты в проблеме наследованного рака простаты

Не вызывает сомнений, что психологические аспекты наследственной предрасположенности к раку чрезвычайно важны. Члены семей с синдромами наследственного рака обычно имели близких родственников, которые умерли от рака, часто в раннем возрасте. Осознание того, что и у них высок риск возможного развития рака, сопровождается беспокойством или депрессией, а досимптоматическое тестирование прибавляет новые психологические проблемы. Многие исследования направлены на разработку мер для определения тех пациентов, которые нуждаются в медицинской помощи, а также возможности уточнения информации о риске для больного. Мужчины с высоким риском развития рака простаты обычно переоценивают свое состояние, и поэтому необходимо предоставить им правильную информацию.

Большинство мужчин в семьях с наследственным раком простаты сосредоточены на вероятности повышенного риска болезни, вот почему психологической поддержкой для них будет знание того, что что-то делается с целью уменьшить риск умереть от рака. Существует огромная разница между консультированием мужчин, которые сами активно ищут медицинского совета из-за беспокойства по поводу наследственной восприимчивости к раку, и мужского населения, проходящего скрининг по настоянию врачей.

Консультация мужчин с высоким риском рака простаты должна включать соответствующую информацию о потенциальных пользе и негативных эффектах скрининга, а также объяснение генетических механизмов аутосомно-доминантных черт и предупреждение риска в абсолютных данных.

Выполнение досимптоматического генетического тестирования имеет психологические, медико-юридические и этические последствия. Те, кто являются носителями гена, — не единственные люди, которые нуждаются в моральной поддержке после генетической консультации. С. Lerman в исследовании членов семей с риском развития рака молочной железы показал, что отказавшиеся от тестирования были вероятно теми, кто реагировал на него депрессивными симптомами. Это положение требует оговорки для пациентов, которым могло бы быть предложено постоянное наблюдение. У них вариант подобного подхода должен быть исключен, поскольку у мужчин сохраняются тягостные воспоминания о смерти родственников от этой болезни.

• Как отражается скрининг на состоянии родственников по мужской линии, и присуще ли им чувство беспокойства?

Группа авторов попытались ответить на эти вопросы, проведя эпидемиологическое исследование 691 мужчины, родственников 1 степени, болевших раком предстательной железы. Анкеты оценивались до ПСА-тестирования, в период ожидания результатов и после объявления результатов.

Необходимо и их активное диспансерное наблюдение после консультирования по поводу генетического тестирования безотносительно того, было ли на самом деле проведено исследование.

Уникальная черта рака простаты — его мультифокальность с более чем пятью независимыми очагами ко времени установления диагноза. Однако S. l.Bastacky отвергает причастность многоочаговости заболевания к характеристикам семейного рака.

Наконец, нужно отметить, что, поскольку нет данных, свидетельствующих о том, что клиническая причина наследственного рака простаты значительно отличается от причины его спорадической формы, то эти больные будут принимать такое же лечение, как и другие пациенты того же возраста. Между тем, осложнения радикальной простатэктомии, вероятно, ограничат ее применение контингентом носителей гена. Поэтому в предстоящее время да и последующие годы ранняя диагностика заболевания на тех стадиях, когда болезнь еще излечима, будет стандартной рекомендацией при консультировании мужчин с высокой опасностью возникновения рака предстательной железы.

Показания к биопсии у пациентов со значениями ПСА 4— 10 нг/мл, и в анемиезе которых есть сведения о родственниках, болевших раком предстательной железы, более чем настоятельны.

Приведенные сведения дают достаточно оснований считать, что доминанта, наследующая подверженность опухолевому процессу, является причиной около 10% случаев рака предстательной железы. Среди больных с ранним началом заболевания у 30— 50% может обнаруживаться мутация эмбриональной линии в гене восприимчивости рака предстательной железы. Хотя этот ген до настоящего времени не идентифицирован, выявлено несколько хромосомных локусов, которые, вероятно, включают эти гены. Достаточно убедительны факты, что мужчины с семейным анамнезом рака предстательной железы более подвержены риску его развития, особенно если у родственника рак диагностировался в раннем возрасте, или в случаях заболевания нескольких членов семьи.