Гормональный сбой щитовидной железы: причины, лечение, лекарственные препараты

Двудольная щитовидная железа впервые обнаруживается у плода на 7-й неделе внутриутробного развития, а типичные фолликулярные клетки и коллоид появляются на 10-й неделе. Синтез тиреоглобулина начинается на 4-й неделе, поглощение йода — на 8- 10-й, а синтез и секреция Т4 и (в меньшей степени) Т3 — на 12-й неделе. В морфогенезе щитовидной железы и дифференцировке ее клеток принимают участие три фактора транскрипции:

• TTF-1;

• TTF-2;

• РАХ8.

Они взаимодействуют с промоторами генов тиреоглобулина и йодидпероксидазы и тем самым влияют на образование тиреоидных гормонов. Гипоталамические нейроны плода начинают синтезировать тиролиберин на 6-8-й неделе, система портальных сосудов гипофиза формируется к 8-10-й неделе, а секреция тиролиберина впервые обнаруживается на 12-й неделе. В течение второй половины беременности гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система плода продолжает созревать, но обратные связи в ней формируются не ранее 3-го месяца постнатальной жизни. В дифференцировке и пролиферации тиреотропных клеток гипофиза (как и соматотропных и лактотропных) важную роль играет фактор транскрипции Pit-1.

• Физиология щитовидной железы

Основная функция щитовидной железы — синтез содержащих йод Т4 и Т3. Участие в синтезе тиреоидных гормонов — это единственно известная физиологическая роль йода. Дети грудного возраста должны получать не менее 30 мкг/кг йода в сутки, старшие дети — 70-120 мкг/сут, а подростки и взрослые — 150 мкг/сут. В Северной Америке суточное потребление йода колеблется от 240 до более 700 мкг. Между 1970-ми и 1990-ми годами среднее потребление йода в США снизилось примерно в 2 раза. В какой бы химической форме йод ни постулат в организм, щитовидная железа поглощает его только в форме йодида. Йодид продолжает поступать в щитовидную железу до тех пор, пока градиент его концентраций между тироцитами и плазмой не превысит 100:1. Поглощенный йод направляется в просвет фолликулов, где образуются тиреоидные гормоны. Транспорт йода через клеточную мембрану тироцитов осуществляется особым белком-переносчиком одновременно с натрием (Na/I-симпортер), ген этого белка клонирован.

В реакцию с тирозином вступает окисленный йодид. Эта реакция катализируется йодидпероксидазой. Основной синтезируемый тироцитами белок тиреоглобулин содержит примерно 120 остатков тирозина. При их йодировании образуются моно- и дийодтирозины. Конденсация двух молекул дийодтирозина приводит к образованию Т4, а при конденсации одной молекулы дийодтирозина с одной монойодтирозина образуется Т3. Эти гормоны остаются в составе тиреоглобулина и запасаются в просвете фолликула (коллоиде), пока не поступят в клетку. Тиреоглобулин представляет собой крупный глобулярный гликопротеид с молекулярной массой около 660 кДа. У большинства здоровых людей он обнаруживается в крови в нанограммовых количествах. При активации протеаз и пептидаз из тиреоглобулина высвобождаются Т4 и Т3.

Метаболическая активность Т3 в 3-4 раза выше активности Т4. Щитовидная железа вырабатывает за сутки примерно 100 мкг Т4 и 20 мкг Т3. Из присутствующего в крови Т3 на долю непосредственного секретируемого щитовидной железой гормона приходится лишь 20%, остальное его количество образуется в печени, почках и других периферических тканях при дейодировании Т4 под действием 5-дейодиназы типа I. Активным центром дейодиназ йодтиронинов является селенцистеин. Таким образом, селен принимает косвенное участие в регуляции роста и развития организма. Около 80% необходимого для гипофиза и головного мозга Т3 образуется местно из Т4 под действием 5-дейодиназы типа II. У плодов крыс, несмотря на очень низкую концентрацию Т3 в плазме, его уровень в головном мозге почти не отличается от такового у зрелых особей. Содержание Т3 в крови в 50 раз меньше, чем Т4, но именно Т3 принадлежит основная физиологическая роль.

Тиреоидные гормоны повышают потребление кислорода, стимулируют синтез белка, влияют на рост и дифференцировку тканей, а также на обмен углеводов, липидов и витаминов. Свободные гормоны проникают в клетки, где Т4 дейодируется, превращаясь в Т3. Внутриклеточный Т3 поступает в ядро и связывается с рецепторами тиреоидных гормонов. Эти рецепторы принадлежат к суперсемейству рецепторов стероидных гормонов, куда входят рецепторы глюкокортикоидов, эстрогенов, прогестерона, витамина D и ретиноидов. В разных тканях синтезируются четыре разные изоформы рецепторов тиреоидных гормонов — а, а2, Р, и Р2. В мозге и гипоталамусе а2-рецептором является белковый продукт гена THRA2 (который раньше называли протоонкогеном c-erb А). Рецепторы тиреоидных гормонов состоят из домена, связывающего лиганд (Т3), шарнирного участка и ДНК- связывающсго домена (цинкового пальца). Связывание Т3 рецептором приводит к активации гормончувствительного регуляторного элемента ДНК. В результате происходит синтез специфических мРНК и белков. Таким образом, один гормон (Т3) действуя в различных тканях через тканеспецифичные изоформы рецепторов тиреоидных гормонов и специфичные для разных генов гормон чувствительные регуляторные элементы, вызывает разнообразные эффекты.

Примерно 70% присутствующего в крови Т4 находится в прочном комплексе с тироксинсвязывающим глобулином. К менее важным транспортным белкам относится тироксинсвязивающий преальбумин, называемый транстиретином, и альбумин. На долю свободного Т4 в сыворотке крови приходится всего 0,03% гормона. В комплексе с тироксинсвязывающим глобулином находится и около 50% присутствующего в крови Т3, почти все остальное его количество связано с альбумином, и на долю свободного Т3 приходится 0,3 %. Поскольку при многих клинических состояниях концентрация тироксинсвязывающего глобулина меняется, трактовка сдвигов в содержании Т4 или Т, требует учета уровня этого белка.

• Регуляция щитовидной железы.

Функция щитовидной железы регулируется гликопротеидом ТТГ, который вырабатывается и секретируется передней долей гипофиза. ТТГ стимулирует секрецию тиреоидных гормонов, активируя аденилатциклазу в тироцитах. Он состоит из двух нековалентно связанных субъединиц а и Р, где а-субъединица та же самая, что входит в состав ЛГ ФСГ и ХГ. Специфичность каждому из этих гормонов придает Р-субъединица. Синтез и секреция ТТГ стимулируются трипептидом тиролиберином, который синтезируется в гипоталамусе и поступает в гипофиз. Тиролиберин имеется и в других отделах головного мозга, а также в ряде внутренних органов. Помимо своей эндокринной функции он играет роль и нейтромедиатора. При сниженной секреции тиреоидных гормонов секреция тиролиберина и ТТГ возрастает. Введение тиреоидных гормонов или усиление их синтеза ингибирует продукцию тиролиберина и ТТГ. Уровень тиролиберина в сыворотке крови крайне низок, измеримые его количества имеются только у новорожденных.

Дальнейшая регуляция содержания тиреоидных гормонов в крови осуществляется на периферии. При многих внутренних болезнях на периферии уменьшается образование Т3 из Т4. К факторам, ингибирующим 5-дейодиназу Т4, относятся:

• голодание;

• хроническое истощение;

• острые заболевания;

• некоторые лекарственные вещества.

Уровень Т3 может значительно снижаться, тогда как содержание Т4 и ТТ1 остается нормальным. Снижение уровня Т3 приводит, вероятно, к уменьшению потребления кислорода, утилизации субстратов окисления и общей скорости катаболизма.

• Исследование функции щитовидной железы.

Тиреоидные гормоны в сыворотке крови. Существуют методы определения всех форм тиреоидных гормонов в сыворотке: ТТГ, свободного Т4, Т3, свободного Т3 и дийодтиронинов. В крови присутствует также метаболически инертная форма Т3 (3,5, 3-трийодтиронин) — так называемый реверсивный Т3. При трактовке результатов определения всех этих соединений необходимо учитывать возраст больного, особенно если речь идет о новорожденном.

Гликопротеидовый димер тиреоглобулин синтезируется в тироцитах и через их апикальную мембрану секретируется в коллоид. Небольшое, но измеримое его количество попадает и в кровь. При стимуляции щитовидной железы ТТГ уровень тиреоглобулина в сыворотке крови возрастает, а при снижении секреции ТТГ — падает. Содержание тиреопобулина повышено у новорожденных, у больных диффузным токсическим зобом и другими аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, а также у лиц с эндемическим зобом. Наиболее резкое возрастание уровня тиреоглобулина наблюдается при дифференцированном раке щитовидной железы. В отсутствие этой железы уровень тиреоглобулина не поддается определению.

Повышенная концентрация ТТГ в сыворотке крови — очень чувствительный показатель первичного гипотиреоза. В настоящее время используют методы определения ТТГ III поколения (хемолюминисцентные), которые позволяют определять его уровень даже в условиях полного подавления секреции этого гормона. По завершении неонатального периода содержание ТТГ в норме не достигает и 6 мкЕД/мл. Высокая чувствительность новых методов определения ТТГ делает ненужной пробу с тиролиберином при диагностике многих заболеваний щитовидной железы.

• Щитовидная железа во внутриутробном и неонатальном периодах.

Начиная с середины беременности уровень Т4 в сыворотке крови плода нарастает и к моменту рождения достигает примерно 11,5мкг%. Содержание Т3 также начинает увеличиваться с 20-й недели беременности и к концу ее составляет около 45 нг/мл. Однако уровень реверсивного Т3 у плода очень высок (250 нг/мл на 30-й неделе) и к моменту рождения снижается до 150 нг%. Концентрация ТТГ в сыворотке крови прогрессивно нарастает, составляя к моменту рождения 10 мЕД/л. Плацента пропускает к плоду достаточное количество материнского Т4, и этот гормон может поддерживать развитие плода (особенно его мозга) до начала синтеза тиреоидных гормонов его собственной щитовидной железой. Гипотиреоз у матери повышает риск неврологических дефектов у плода, а гипотиреоз у плода может частично компенсироваться материнским Т4.

В момент рождения происходит острый выброс ТТГ и через 30 мин у доношенного ребенка концентрация ТТГ в сыворотке крови достигает 60 мЕД/л. В течение 24 ч концентрация ТТГ быстро снижается, а в последующие 5 суток уменьшается более постепенно до уровня ниже 10 мкЕД/мл. Острый выброс ТТГ приводит к резкому подъему уровня Т4 (примерно до 16 мкг/мл) и Т3 (примерно до 300 нг/мл) приблизительно через 4 ч после рождения. Возрастание уровня Т3 в это время обусловлено, в основном, усиленной периферической конверсией Т4 в Т3. За первые 2 недели жизни содержание Т4 постепенно снижается до 12 мкг, а содержание Т3 за 1-ю неделю падает ниже 200 нг/мл. Уровень свободного Т3 в сыворотке крови грудных детей составляет примерно 540 лг/мл, а в раннем детском возрасте — 210-440 лг/мл. Содержание реверсивного Т3 в первые 2 недели жизни остается постоянным (200 нг/мл), а к 4-й неделе снижается до 50 нг/мл. Поступление материнского Т4 через плаценту к плоду не препятствует диагностике врожденного гипотиреоза у новорожденных.

• Тироксинсвязывающий глобулин в сыворотке крови.

В плазме тиреоидные гормоны образуют комплекс с тироксинсвязывающим глобулином, этот гликопротеид синтезируется в печени. При нарушении функций печени его уровень в плазме изменяется, что сказывается на содержании общего Т4. Этот глобулин связываем примерно 70% присутствующего в плазме Т4 и 50% Т3. Его содержание возрастает при беременности, в неонатальном периоде, а также при приеме оральных контрацептивов (эстрогенов), перфеназина и героина. Напротив, андрогены, анаболические стероиды, глюкокортикоиды и L-аспарагиназа снижают уровень тироксинсвязывающего глобулина в плазме, действуя на его синтез в печени. Фенитоин (дифенилгидантоин) изменяет показатели функции щитовидной железы иным механизмом. Он стимулирует синтез печеночных ферментов, разрушающих Т4, и ускоряет его поглощение тканями. Аналогичным образом действуют фенобарбитал и карбамазепин. Некоторые лекарственные средства, особенно фенитоин, ингибируют взаимодействие Т4 и Т3 с тироксинсвязывающим глобулином. Увеличение или снижение уровня этого белка бывает и следствием генетических дефектов. Его уровень в плазме резко снижается либо из-за нарушения синтеза в печени, либо из-за повышенных потерь с мочой, как при врожденном нефротическом синдроме.

• Радионуклидные исследования in vivo.

Совершенствование методов определения гормонов щитовидной железы и ТТГ уменьшило необходимость исследования поглощения ею радиоактивного йода. Механизмы захвата и концентрирования йода в железе можно оценить, измеряя поглощение нуклида Ш1 (период полувыведения — 13 ч). Используемые при этом дозы радиоактивного йода (0,1-0,5 мКи) гораздо меньше, чем применявшиеся ранее дозы. При исследовании детей предпочитают использовать 99тТс, поскольку в отличие йода он захватывается щитовидной железой, не входя в состав органических соединений, а его период полувыведения составляет всего 6 ч. Присутствие щитовидной железы (при подозрении на ее агенезию), эктопической тиреоидной ткани или «горячих» узлов в щитовидной железе выясняют путем сканирования с 99тТс-пертехнетатом. Лучевая нагрузка при этом меньше, а качество изображения лучше. Радионуклидное исследование у детей применяют только в случаях рака щитовидной железы.

• УЗИ щитовидной железы.

УЗИ щитовидной железы позволяет определить ее локализацию, размер и форму, а также оценить характер узлов — кистозный или солидный. При подозрении на агенезию и, особенно, эктопию тиреоидной ткани УЗИ менее надежно, чем радионуклидные исследования. УЗИ дает возможность определить нормальное положение щитовидной железы у детей с подозрением на щитовидно-язычные кисты. При аутоиммунном тиреоидите оно обнаруживает рассеянные очаги гипоэхогенности. УЗИ позволяет точнее, чем пальпация, определить размер зоба и наличие узлов в нем.

Нарушение уровня тироксинсвязывающего глобулина

Сами по себе изменения уровня тироксинсвязывающего глобулина не вызывают клинических симптомов и не требуют лечения. Они обычно обнаруживаются случайно при выявлении чрезмерно низкой или высокой концентрации Т4 и могут быть причиной ошибочного диагноза гипо- или гипертиреоза.

Дефицит тироксинсвязывающего глобулина — сцепленный с Х-хромосомой доминантный признак. Врожденный дефицит этого белка чаще всего обнаруживается в ходе массовых обследований новорожденных на гипотиреоз, когда в качестве первичного показателя используют уровень Т4. У носителей этого дефекта снижено содержание Т4 в крови и повышено поглощение Т3 смолой, но концентрация свободного Т4 и ТТГ в норме. Отсутствие или низкий уровень тироксинсвязывающего глобулина в сыворотке крови подтверждают диагноз. Этот признак чаще встречается у мальчиков, поскольку он связан с дефектом гена, расположенного на коротком плече Х-хромосомы. Его частота составляет 1:2400 новорожденных мальчиков, причем в 36% случаев уровень тироксинсвязывающего глобулина оказывается ниже 1 мг%. Среди гетерозиготных новорожденных девочек менее тяжелые формы дефицита этого белка выявляются с частотой 1:42 000. Полный его дефицит (уровень ниже 5 мкг) встречается гораздо реже. В 3 из 8 семей с полной потерей тироксинсвязывающей способности глобулина обнаружена мутация, приводящая к замене лейцина на пролин в структуре белка. В других случаях причиной снижения способности этого белка связывать Т4 служили другие точечные мутации, изменяющие четвертичную структуру белка. Приобретенный дефицит тироксинсвязывающего глобулина наблюдается при лечении андрогенами и глюкокортикоидами, печеночной недостаточности (но не гепатита) и болезнях почек с протеинурией.

Избыток тироксинсвязывающего глобулина — тоже безвредный сцепленный с Х-хромосомой доминантный признак, который встречается с частотой 1:25 000. Он обнаруживается главным образом в зрелом возрасте, но массовые обследования могут выявить его и у новорожденных. Уровень Т4, а иногда и Т3 в таких случаях повышен, содержание свободного Т4 и ТТГ нормальное, а поглощение Т3 смолой снижено. Диагноз подтверждает высокий уровень тироксинсвязывающего глобулина в сыворотке крови. Содержание Т4 у новорожденных достигает 95 мкг%, а через 2-3 недели снижается до 20-30 мкг. Полагают, что столь высокий уровень гормона отчасти обусловлен физиологическим повышением концентрации тироксинсвязывающего глобулина под действием материнских эстрогенов. При избытке этого белка сохраняется эутиреоз. Аналогичный дефект можно выявить и у других членов семьи. Приобретенный избыток тироксинсвязывающего глобулина наблюдается при беременности, приеме эстрогенов и гепатите.

За гипертиреоз можно принять семейную дисальбуминемическую гипертироксинемию, наследуемую как аутосомно-доминантный признак. Резкое повышение связывания Т4 аномальным альбумином приводит к повышению концентрации гормона в сыворотке крови. Однако уровень свободного Т4, свободного Т3 и ТТГ остается нормальным. Содержание общего Т3, если и повышено, то очень слабо. При этом состоянии сохраняется эутиреоз.