Распределение лекарств в организме. Метаболизм

После того, как лекарственное средство попадает в большой круг кровообращения, оно распределяется в ткани организма. Распределение обычно происходит неравномерно из-за различий гемоперфузии, связывания с тканями (например, с различным содержанием жира), местного pH и проницаемости клеточных мембран.

Скорость проникновения лекарственного средства в ткань зависит от скорости кровотока в ткани, размера ткани и особенностей распределения между кровью и тканью. Баланс распределения (когда скорости проникновения и элиминации из ткани совпадают) между кровью и тканью быстрее достигается в областях с богатой васкуляризацией, если диффузия через клеточную мембрану не является сдерживающим фактором, ограничивающим скорость. После достижения равновесия концентрации лекарственного средства в ткани и внеклеточных жидкостях пропорциональны концентрации в плазме крови. Метаболизм и элиминация происходят одновременно с распределением, делая процесс динамичным и сложным.

Для интерстициальных жидкостей большинства тканей скорость распределения лекарственного средства определяется, прежде всего, перфузией. Для плохо перфузируемых тканей (например, мышечной, жировой) характерно очень медленное распределение, особенно если ткань обладает высоким аффинитетом в отношении лекарственного средства.

Объем распределения

Кажущийся объем распределения — это предположительный объем жидкости, в котором распределяется общее количество введенного лекарственного средства для создания концентрации, соответствующей таковой в плазме крови. Например, если вводится 1000 мг лекарственного средства, а концентрация в плазме крови соответствует 10 мг/л, то 1000 мг распределяется в 100 л (доза/ объем=концентрация; 1000мг/ л=10 мг/л; отсюда: =1000 мг/10 мг/л=100 л). Объем распределения не имеет никакого отношения к объему тела или содержанию в нем жидкости, а, скорее, зависит от распределения лекарственного средства в организме. Для препаратов, легко проникающих через тканевые барьеры, в системе кровообращения остается относительно малая доза и, таким образом, концентрация в плазме крови будет низкой, а объем распределения — высоким. Лекарственные средства, которые преимущественно остаются в системе кровообращения, зачастую имеют низкий объем распределения. Объем распределения характеризует концентрацию в плазме крови, но дает мало информации о специфическом способе распределения. Каждое лекарственное средство уникально по распределению в организме. Некоторые попадают преимущественно в жиры, другие остаются во внеклеточной жидкости, третьи — распределяются в ткани.

Многие имеющие кислую реакцию лекарственные средства (например, варфарин, салициловая кислота) хорошо связываются с белками и, таким образом, имеют невысокий кажущийся объем распределения. Многие основания (например, амфетамин, петидин), напротив, в большой степени поглощаются тканями и, таким образом, имеют кажущийся объем распределения больше, чем объем всего организма.

Связывание

То, как лекарственное средство распределяется в ткани, зависит от его связывания с белками плазмы крови и тканей. В кровотоке лекарственные средства частично переносятся в растворе как свободная (несвязанная) фракция, а частично — как связанная фракция (например, с белками плазмы крови или клетками крови). Из многочисленных белков плазмы крови, которые могут взаимодействовать с лекарственным средством, наиболее важными являются альбумин, кислый гликопротеин и липопротеины. Препараты, растворы которых имеют кислую реакцию, обычно более интенсивно связываются с альбумином. Основания, напротив, — с кислым гликопротеином и/или липопротеинами.

Только несвязанное лекарственное средство способно к пассивной диффузии в экстраваскулярные пространства или ткани, где совершается его фармакологическое действие. Поэтому концентрация несвязанного лекарственного средства в большом круге кровообращения обычно определяет концентрацию его в месте реализации эффекта и, таким образом, выраженность последнего.

При высоких концентрациях количество связанного лекарственного средства достигает максимума, определяемого количеством доступных мест для связывания. Насыщение участков связывания — основа эффекта вытеснения при взаимодействии лекарственных средств.

Лекарственные средства способны связываться с различными веществами, не только с белками. Связывание обычно происходит, когда лекарственное средство взаимодействует с макромолекулой в жидкой среде, но может также произойти, когда оно проникает в жировую ткань организма. Так как жир слабо перфузируется, время достижения равновесного состояния обычно длительное, особенно если препарат является высоколипофильным.

Накопление лекарственных средств в тканях или участках тела может продлить их эффект, так как ткани высвобождают накопленный препарат по мере того, как снижается концентрация его в плазме крови. Например, тиопентал обладает значительной растворимостью в жирах, быстро проникает в головной мозг после однократной внутривенной инъекции и характеризуется развитием выраженного и быстрого анестезирующего эффекта; затем действие его прекращается в течение нескольких минут по мере того, как он перераспределяется в медленно перфузируемую жировую ткань. После этого тиопентал медленно высвобождается из жировой ткани, поддерживая субанестетические концентрации в плазме крови. Однако при повторном введении эти концентрации могут стать значительными, приводя к тому, что препарат в большом количестве накопится в жировой ткани. Таким образом, данный процесс сначала сокращает действие лекарственного средства, но затем продлевает его.

Некоторые лекарственные средства накапливаются в клетках вследствие связывания с белками, фосфолипидами или нуклеиновыми кислотами. Например, концентрация хлорохина в лейкоцитах и гепатоцитах может быть в тысячу раз выше, чем в плазме крови. Лекарственное средство в клетках находится в равновесии с его концентрацией в плазме крови и переходит туда по мере элиминации плазменной фракции из организма.

Гематоэнцефалический барьер

Лекарственные средства достигают ЦНС по капиллярам мозга и спинномозговой жидкости. Хотя головной мозг получает примерно шестую сердечного выброса, распределение препаратов в ткань головного мозга ограничено, поскольку проницаемость головного мозга отличается от таковой других тканей. Некоторые жирорастворимые лекарственные средства (например, тиопентал) легко проникают в головной мозг, однако этого нельзя сказать о полярных соединениях. Причиной тому является гематоэнцефалический барьер, который состоит из эндотелия капилляров головного мозга и астроцитарно-глиальной оболочки. Эндотелиальные клетки капилляров головного мозга, которые, видимо, более тесно соединены друг с другом, чем клетки большинства капилляров, замедляют диффузию водорастворимых лекарственных средств. Астроцитарно-глиальная оболочка состоит из слоя глиальных клеток соединительной ткани (астроцитов), расположенных вблизи базальной мембраны эндотелия капилляров. С возрастом гематоэнцефалический барьер может стать менее эффективным, приводя к повышению проникновения различных веществ в головной мозг.

Лекарственные средства могут попадать в спинномозговую жидкость желудочков непосредственно через хориоидальное сплетение, затем пассивно диффундировать в ткань головного мозга из спинномозговой жидкости. В хориоидальном сплетении органические кислоты (например, бензилпенициллин) активно переносятся из спинномозговой жидкости в кровь.

Что касается клеток других тканей, скорость проникновения лекарственного средства в спинномозговую жидкость определяется, главным образом, степенью связывания с белками, степенью ионизации и растворимостью лекарственного средства в жирах и воде. Скорость проникновения в головной мозг медленная для препаратов, в значительной степени связанных с белками, и совсем незначительна для ионизированных форм слабых кислот и оснований. Так как ЦНС хорошо кровоснабжается, скорость распределения лекарственного средства определяется, прежде всего, проницаемостью.

Метаболизм

Печень — основной орган, где происходит метаболизм лекарственных средств. Хотя метаболизм обычно приводит к инактивации лекарственных средств, некоторые их метаболиты являются фармакологически активными, иногда даже более активными, чем исходное соединение. Исходное вещество, не обладающее фармакологической активностью или обладающее слабой фармакологической активностью, но имеющее активные метаболиты, называется пролекарством, особенно если предназначено для того, чтобы обеспечить более полную его доставку.

Лекарственные средства могут метаболизироваться путем:

• окисления;

• восстановления;

• гидролиза;

• гидратации;

• конъюгации;

• конденсации или изомеризации.

Однако, каким бы ни был процесс, его целью является облегчение процесса элиминации. Ферменты, участвующие в метаболизме, присутствуют во многих тканях, но в то же время преимущественно сосредоточены в печени. Скорость лекарственного метаболизма индивидуальна. Некоторые пациенты метаболизируют лекарственные средства так быстро, что терапевтически эффективные концентрации в крови и тканях не достигаются. У других пациентов метаболизм может быть настолько медленным, что обычные дозы имеют токсическое действие. Скорость метаболизма отдельных препаратов зависит от генетических факторов, наличия сопутствующих заболеваний (в особенности хронических заболеваний печени и декомпенсированной сердечной недостаточности) и лекарственного взаимодействия (в особенности предполагающего индукцию или ингибирование метаболизма).

Метаболизм многих лекарственных средств происходит в две фазы:

• Реакции первой фазы включают образование новых или модификацию имеющихся функциональных групп, либо расщепление молекулы (путем окисления, восстановления, гидролиза). Эти реакции не являются синтетическими.

• Реакции второй фазы включают конъюгацию с эндогенными веществами (например, глюкуроновой кислотой, сульфатом, глицином) и являются синтетическими.

 Метаболиты, образованные в результате синтетических реакций, более полярны и легче выводятся почками (с мочой) и печенью (с желчью), чем метаболиты, образованные путем несинтетических реакций. Некоторые лекарственные средства проходят реакции только первой или только второй фазы. Таким образом, количество фаз отражает скорее функциональную, нежели последовательную классификацию.

Скорость

Почти у всех препаратов скорость метаболизма по любому пути имеет верхний предел насыщения. Однако при терапевтических концентрациях большинство лекарственных средств занимает лишь малую долю потенциальных возможностей метаболизирующего фермента, и скорость метаболизма возрастает по мере увеличения концентрации лекарственного средства. В таких случаях, описываемых как элиминация (или кинетика) первого порядка, скорость метаболизма лекарственного средства — это постоянная доля лекарственного средства, остающаяся в организме (а не постоянное количество лекарственного средства в час), т. е. лекарственное средство имеет определенный период полувыведения. Например, если 500 мг лекарственного средства присутствует в организме в нулевой точке, в результате метаболизма через 1 ч остается 250 мг, через 2 ч — 125 мг (что соответствует периоду полувыведения в 1 ч). Однако когда большинство центров связывания фермента занято, метаболизм происходит с максимальной скоростью и не зависит от концентрации лекарственного средства в крови, т. е. метаболизируется фиксированное количество лекарственного средства в единицу времени, что описывается термином «кинетика нулевого порядка». В этом случае, если в нулевой точке в организме присутствует 500 мг препарата, то через 1 ч в результате метаболизма может остаться 450 мг, через 2ч — 400 мг (что соответствует максимальному клиренсу в 50 мг/ч при отсутствии определенного значения периода полувыведения). По мере того, как концентрация препарата в крови возрастает, метаболизм, изначально описывавшийся кинетикой первого порядка, начинает соответствовать кинетике нулевого порядка.

Цитохром Р450

Наиболее важная ферментативная система метаболизма первой фазы — цитохром Р450 — представляет собой семейство микросомальных изоферментов, катализирующих окисление многих лекарственных средств. Электроны, необходимые для этого, обеспечиваются НАДФ Н (при участии редуктазы цитохрома Р450— флавопротеина,переносящего электроны с НАДФ Н, являющегося восстановленной формой никотинамидадениндинуклеотида фосфата, на цитохром Р450). Изоферменты семейства цитохрома Р450 могут индуцироваться и ингибироваться многими лекарственными средствами и веществами, являясь, таким образом, причиной взаимодействия многих препаратов, когда один из них усиливает токсичность или снижает терапевтический эффект другого.

С возрастом способность печени к метаболизму посредством цитохрома Р450 снижается на 30 % или более, так как объем печени и активность кровотока в ней уменьшаются. Таким образом, в пожилом возрасте лекарственные средства, метаболизируемые данными ферментами, характеризуются более высокими значениями концентрации и периода полувыведения. В то же время, поскольку новорожденные имеют недоразвитую систему микросомальных ферментов печени, они с трудом метаболизируют многие лекарственные средства.

Конъюгация

Глюкуронирование — наиболее частая реакция второй фазы и единственная реакция, происходящая в микросомальных ферментах печени. Глюкурониды секретируются с желчью и выводятся с мочой. Таким образом, конъюгация делает большинство препаратов более растворимыми, что способствует более легкому их выведению почками. В результате конъюгации аминокислот с глутамином или глицином образуются продукты, легко выводимые с мочой и только в незначительном количестве секретируемые желчью. Интенсивность глюкуронирования не зависит от возраста, однако у новорожденных процесс образования глюкуронида происходит медленнее, что в некоторых случаях может служить причиной серьезных нежелательных эффектов.

Возможно также конъюгирование посредством ацетилирования и сульфоконъюгации. Сульфатированные эфиры полярные и легко экскретируется с мочой. Интенсивность этих процессов не зависит от возраста.

Экскреция

Почки выводят водорастворимые вещества и являются основными органами экскреции. Билиарная система также способствует выведению препаратов при условии, что они не реабсорбируются в ЖКТ. Обычно роль кишечника, слюны, пота, грудного молока и легких в экскреции невелика, за исключением выведения летучих средств для наркоза. Выведение с грудным молоком, хотя и не влияет на мать, может оказать воздействие на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Метаболизм в печени зачастую делает лекарственные средства более полярными и, таким образом, более водорастворимыми. Метаболиты, полученные в результате этого процесса, легче экскретируются из организма.

Почечная экскреция

Экскреция большинства лекарственных средств осуществляется путем почечной фильтрации. Около 20 % плазмы крови, попадающей в клубочек, отфильтровывается его эндотелием, затем почти вся вода и большинство электролитов пассивно или активно реабсорбируются из почечных канальцев обратно в кровоток.

Однако полярные соединения, к которым относится большинство метаболитов лекарственных средств, не могут диффундировать обратно в кровоток (при отсутствии специфического транспортного механизма их реабсорбции, например, как в случае с глюкозой, аскорбиновой кислотой и витаминами группы В) и выводятся из организма. С возрастом выведение лекарственного средства почками снижается. В возрасте 80 лет значение клиренса обычно соответствует 50 % аналогичного значения в возрасте 30 лет.

Пути транспорта лекарственных средств в почках непосредственно связаны с механизмами трансмембранного транспорта. Лекарственные средства, связанные с белками плазмы крови, остаются в кровотоке. В результате, в клубочковом фильтрате содержится только несвязанная порция лекарственного средства. Неионизированные формы препаратов и их метаболитов имеют тенденцию к легкой реабсорбции из просвета канальцев.

pH мочи, варьирующая в диапазоне от 4,5 до 8,0, может также оказывать заметное воздействие на реабсорбцию и экскрецию лекарственного средства путем определения того, находится ли слабая кислота или основание в неионизированной или ионизированной форме. Закисление мочи увеличивает реабсорбцию и снижает экскрецию слабых кислот и снижает реабсорбцию слабых оснований. Защелачивание мочи имеет противоположный эффект. В некоторых случаях передозировки эти принципы используются для усиления выведения слабых оснований или кислот, например, моча подщелачивается для усиления выведения ацетилсалициловой кислоты. То, насколько изменение pH мочи влияет на скорость выведения лекарственного средства, зависит от степени участия почек в общей элиминации препарата, от полярности неионизированной формы и степени ионизации молекулы.

Активная секреция в проксимальных канальцах имеет большое значение в выведении многих лекарственных средств. Этот энергозависимый процесс может блокироваться метаболическими ингибиторами. При высокой концентрации лекарственного средства секреторный транспорт может достичь высшего предела (транспортный максимум). Каждое вещество имеет характерный транспортный максимум.

Транспорт анионов и катионов управляется особыми механизмами. Обычно анионная секреторная система выводит метаболиты, конъюгированные с глицином, сульфатом или глюкуроновой кислотой. При этом анионы (слабые кислоты) конкурируют друг с другом за выведение, что может использоваться в терапевтических целях. Например, пробенецид обычно блокирует быструю канальцевую секрецию бензилпенициллина, приводя к созданию более высокой концентрации последнего в плазме крови в течение более продолжительного периода времени. В катионной транспортной системе катионы или органические основания (например, прамипексол, дофегилид) секретируются почечными канальцами. Этот процесс может быть ингибирован циметидином, триметопримом, прохлорперазином, мегестролом или кетоконазолом.

Экскреция с желчью

Некоторые лекарственные средства и их метаболиты активно выводятся с желчью. Так как они транспортируются через эпителий желчных путей против градиента концентрации, требуется наличие активных транспортных механизмов. При высокой концентрации лекарственного средства в плазме крови секреторный транспорт может приближаться к высшему пределу (транспортному максимуму). Вещества со схожими физико-химическими свойствами могут конкурировать за экскрецию.

Лекарственные средства с молярной массой больше 300 г/моль и имеющие полярные и липофильные группы, скорее всего, будут выводиться с желчью. Меньшие молекулы обычно выводятся этим путем только в незначительных количествах. Конъюгация с глюкуроновой кислотой облегчает экскрецию с желчью.

При кишечно-печеночной циркуляции лекарственное средство, секретируемое с желчью, реабсорбируется в кровоток из кишечника. Выделение с желчью выводит вещества из организма только тогда, когда кишечно-печеночный цикл становится незавершенным, т. е. когда определенная часть секретируемого лекарственного средства не реабсорбируется из кишечника.

Фармакодинамика

Под фармакодинамикой иногда понимают то, какое воздействие лекарственное средство оказывает на организм, включая связывание с рецепторами (в том числе чувствительность рецепторов), пострецепторные эффекты и химические взаимодействия. Фармакодинамика совместно с фармакокинетикой (влиянием организма на лекарственное средство) позволяет объяснить эффекты препарата.

На фармакодинамику лекарственного средства могут оказывать влияние изменения, происходящие в результате нарушений в организме, старения либо эффектов других препаратов. К состояниям, влияющим на фармакодинамическую реакцию, относятся мутации, тиреотоксикоз, недостаточность питания, миастения, а также некоторые формы инсулиннезависимого сахарного диабета.

Эти состояния могут влиять на связывание с рецепторами, изменять концентрацию связывающих белков либо снижать чувствительность рецепторов. С возрастом также возможно изменение фармакодинамической реакции, что обусловлено изменениями связи с рецепторами либо пострецепторных эффектов. Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств приводит к конкуренции за связывание с рецепторами или к изменению пострецепторного ответа.