Грибковые заболевания кожи: лечение, фото

Многие грибы, вызывающие заболевания, не проявляют патогенных свойств, если организм-хозяин не ослаблен. Такие оппортунистические инфекции особенно вероятны у больных при лечении глюкокортикоидами, иммуносупрессантами или антиметаболитами. Они часто встречаются также при ВИЧ-инфекции, азотемии, сахарном диабете, бронхоэктазах, эмфиземе, туберкулезе, лимфомах, лейкозах, ожогах. Типичными оппортунистическими инфекциями являются кандидоз, аспергиллез, мукомикоз (зигомикоз), нокардиоз и крип тококкоз. Системные микозы у иммуноскомпрометированных лиц обычно имеют острое течение с быстро прогрессирующей пневмонией, фунгемией, клиническими проявлениями внелегочной локализации. У здоровых людей отмечаются местные проявления грибковой инфекции: кожи, ротовой полости, влагалища.

У лиц с нормальным иммунным статусом практически всем системным микозам свойственно хроническое течение. Септицемия или острая пневмония встречаются редко. Легочные поражения развиваются медленно. До обращения к врачу и постановки диагноза проходят иногда месяцы и годы.

Симптомы редко бывают выраженными. Обычно наблюдаются повышенная температура, озноб, ночные поты, анорексия, потеря массы тела, недомогание и депрессия.

Грибковые заболевания, возникающие как первичные инфекции, часто имеют определенное географическое распространение. Например, кокцидиоидомикоз встречается главным образом на юго-западе США и севере Мексики, тогда как гистоплазмоз — на востоке и центральном западе США. Бластомикоз распространен в Северной Америке и Африке. Паракокцидиоидоз, часто называемый южноамериканским бластомикозом, зарегистрирован только на этом континенте. Это не исключает, однако, возможности заболевания у путешественников после возвращения из эндемичных областей.

При диссеминации инфекции из первичного очага в легких симптомы становятся характерными. Так, криптококкоз обычно проявляется менингитом, прогрессирующий диссеминированный гистоплазмоз — поражением ретикулоэндотелиальной системы (печень, селезенка, костный мозг), бластомикоз — одиночным или множественными поражениями кожи.

Диагностика

Грибковое поражение легких следует дифференцировать с туберкулезом легких, раком, хронической пневмонией, вызываемой негрибковой флорой. Проводят посевы биологических образцов на культуральные среды для грибов и кислотоустойчивых бактерий, а также проводят гистопатологическое исследование. Может быть достаточно посевов мокроты, но иногда требуется культуральное исследование бронхоальвеолярной жидкости, трансторакальной биопсии и даже проведение хирургических манипуляций.

Инфекция считается грибковой при ее подтверждении гистопатологическими методами. Но даже в этом случае идентификация специфического организма может быть проведена после его культивирования. Когда грибок является комменсалом человека или преобладает в окружающей среде (например, Candida, Aspergillus), интерпретация результатов посева, полученного из такого материала, как мокрота, затруднена, и для установления этиологии необходимо подтверждение тканевой инвазии.

Если гистопатологические и культуральные методы не дают достоверных результатов, могут применяться серологические тесты, несмотря на то, что они достоверны в отношении сравнительно немногих инфекций. Наиболее точные методы основаны на оценке специфических антигенов (для Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Aspergillus). Тест связывания комплемента для антикокцидиозных антител обладает вполне удовлетворительной специфичностью и чувствительностью. Высокие титры подтверждают диагноз и указывают на высокий риск внелегочной диссеминации. При хронических менингитах положительные результаты теста в спинномозговой жидкости указывают на необходимость агрессивной антигрибковой терапии. Однако в большинстве случаев тесты определения антител к грибам обладают низкой специфичностью и/или чувствительностью, требуют парных сывороток, что делает их малополезными при назначении стартовой терапии.

Антигрибковые препараты

Лекарства для проведения антигрибкового лечения включает амфотерицин В (и его липидные модификации), производные азолов, эхинокандины и флуцитозин.

При лечении хронических микозов внутривенное введение проводят ежедневно,начальная доза не менее 0,3 мг/кг, ее повышают до максимально переносимой (на 0,4—1,0 мг/кг, прирост не более 50 мг в день); многие пациенты толерантны к требуемой дозе уже в первый день. При достижении толерантности препарат вводится 2 раза в день или по более удобной схеме — через день. Могут быть использованы и другие схемы (например, 3 раза в неделю).

При острых, угрожающих жизни ситуациях введение препарата начинают с 0,6—1,0 мг/кг/сут. Для некоторых особенно быстро прогрессирующих инфекциях (например, инвазивный аспергиллез) может быть применена суточная доза 1,5 мг/кг, разделенная на 2—3 инфузии.

При стандартной процедуре раствор для внутривенного введения готовят на 5 % водном растворе глюкозы, поскольку физиологический раствор применять не следует, так как он вызывает выпадение препарата в осадок. Препарат нужно вводить в течение 2—3 часов, хотя некоторые хорошо переносят введение в течение 20—60 минут. Каких-либо выраженных реакций обычно нет. У некоторых больных отмечаются озноб, лихорадка, головная боль, анорексия, тошнота, иногда рвота, редко гипотензия, выраженность которых уменьшают НПВП и ацетомифен. Если такая терапия неэффективна, то в начале каждого вливания внутривенно вводят 25— 50 мг гидрокортизона и антигистаминные препараты (дифенгидрамин 25 мг). Озноб может быть предотвращен внутривенным введением 50—75 мг меперидина. Иногда лечение осложняется химическим тромбофлебитом.

При менингите может быть показано интратекальное введение, однако применяется этот способ только при кокуидиосуомикозе. Среди нежелательных явлений могут наблюдаться тошнота, рвота, головная боль, выраженность которых снижается при добавлении дексаметазона при каждой инъекции. Эндолюмбальное введение применяют редко, поскольку имеется риск развития местного воспаления, которое может привести к адгезивному арахноидиту. Набирают раствор подготовленного к введению (разведенный в растворе 5 % глюкозы) амфотерицина В (0,2 мг/мл) в 10-граммовый шприц, во время спинномозговой пункции разводят их в 10 мл ЦСЖ и вводят медленно (в течение не менее 2 мин). Доза повышается до максимально переносимой – в режиме 0,5 мг 3 раза в неделю.

Почечная недостаточность — главный фактор риска развития токсических эффектов. До начала и периодически в процессе лечения следует определять азот мочевины крови или креатинин в сыворотке. Амфотерицин В обладает тем уникальным среди нефротоксических антимикробных препаратов свойством, что не выводится исключительно через почки и не аккумулируется при нарушении функции почек. Тем не менее, доза препарата должна быть снижена при нарастании сывороточного креатинина до 3,0—3,5 мг/дд (265—309 мкмоль/л) или мочевине крови более 50 мг/дд (более 18 ммоль/л). Нефротоксичность предотвращается или в какой-то степени уменьшается при внутривенном введении солевых растворов непосредственно перед введением препарата. Легкое или умеренное повышение этих показателей постепенно исчезает после завершения лечения. Преходящие нарушения почечной функции выявляются при длительном лечении у 75 % больных, после введения в суммарной дозе более 4 г препарата. Кроме нефротоксичности препарат может угнетать костномозговую функцию. Гепатотоксичность и другие нежелательные явления являются редкостью.

Липидные переносчики снижают токсичность препарата (в частноности, нефротоксичность и гемотрансфузионные реакции). Доступны 3 препарата: амфотерицин В-липидный комплекс (абелсет), липосомальный амфотерицин В (амбизом), амфотерицин В холестерол сульфат (амфоцил). Эти препараты очень дороги и резервируются для больных с почечной недостаточностью (сывороточный креатинин более 2,5 мг/дл), с выраженными гемотрансфузионными реакциями, с которыми не удается справиться обычными средствами, и для тех, у кого болезнь прогрессирует после введения амфотерицина В в суммарной дозе более 500 мг.

Антигрибковые азолы

Эти препараты не обладают нефротоксичностью и могут применяться внутрь, что позволяет использовать их для амбулаторного лечения. Первый такой препарат, кетоконазол, практически полностью вытеснен более эффективными и менее токсичными производными триазола, флуконазолом и итраконазолом. Одной из важных проблем применения азолов являются лекарственные взаимодействия. Новыми азолами являются вориконазол и нозаконазол.

• Эхинокандины.

Эхинокандины представляют собой водорастворимые липопептиды, блокирующие синтез глюкана, компонента клеточной стенки гриба. Их механизм действия уникален среди представителей антигрибковых средств, что делает эту группу препаратов весьма привлекательной с точки зрения перекрестной резистентности. Сегодня доступны каспофунгин и микафунгин. Это препарат выбора для больных тяжелым аспергиллезом и препарат первой линии для больных тяжелым кандидозом, включая кандидозный эзофагит, кандидозный перитонит и кандемию. Каспофунгин имеет широкий спектр активности против грибов Candida, наиболее часто встречающихся в клинических ситуациях. По этой причине препарат часто используется в качестве первоначальной терапии до тех пор, пока точно не определен вид гриба. Он обладает минимальной токсичностью, лекарственные взаимодействия незначительны. В комбинации с каспофунгином доза такролима должна быть снижена.

• Флуконазол.

Этот препарат (водорастворимый триазол) почти полностью всасывается в ЖКТ, так что достигается достаточный его уровень в сыворотке. Экскретируется в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения более 24 часов, что позволяет применять его 1 раз в сутки. Концентрация в ЦСЖ составляет не менее 70 % от сывороточной, что делает его полезным при криптококковых и кокцидиозных менингитах. Это более эффективная и менее токсичная альтернатива амфотерицину В при кандемии у больных с нейтропенией. Назначают флуконазол внутрь 200—400 мг/сут, с максимальной дозой 800 мг/день при тяжелых поражениях; суточная доза более 1000 мг вызывает приемлемые токсические эффекты (по результатам ограниченных клинических испытаний).

Candida krusei представляет собой типично флуконазолрезистенгный вид, Candida (Torulopsis) glabrata менее чувствительна к препарату, чем С. albicans. Частота флуконазолрезистентных видов нарастает в результате широкого использования препарата для профилактики и лечения кожно-слизистого кандидоза. Пока еще большинство резистентных видов кандид чувствительно к итраконазолу. Имеются сообщения о выявлении флуконазолрезистентных видов кандид у больных без ВИЧ-инфекции, которые никогда ранее не лечились азолами.

Наиболее частыми нежелательными явлениями являются желудочно-кишечные расстройства и сыпь. Более сильные реакции редкость, но могут встречаться некроз печени, синдром Стивенсона- Джонсона, анафилаксия, алопеция, врожденные аномалии (если беременные принимали препарат в 1-м триместре беременности). Флуконазол взаимодействует с другими лекарствами в меньшей степени, чем кетоконазол и итраконазол. Однако флуконазол иногда вызывает повышение концентрации в плазме крови циклоспорина, рифабутина, фенитоина, такролима, варфариноподобных антикоагулянтов, препаратов сульфонилмочевины (толбутамид) или зидовудина. В свою очередь, рифампин может снижать концентрацию флуконазола в крови.

• Итраконазол.

Препарат стал стандартом в лечении кожно-лимфатической формы споротрихоза, легких и умеренно тяжелых форм гистоплазмоза, бластомикоза, паракокцидиомикоза. Он эффективен в легких случаях инвазивного аспергиллеза, некоторых случаях кокцидиомикоза, при определенных типах хромомикоза. Итраконазол успешно применяют для лечения некоторых вариантов грибкового менингита, хотя препарат и не является средством выбора. Поскольку препарат высокорастворим в липидах и хорошо связывается с белками, его концентрация существенно выше в тканях, чем в крови. Концентрация лекарства в моче и спинномозговой жидкости ничтожно мала.

Кислые напитки (кола, кислые фруктовые соки) могут улучшить всасывание. Очевидно, что всасывание снижается при приеме препаратов, снижающих кислотность желудочного сока. Некоторые препараты снижают уровень итраконазола: рифампин, рифабутин, диданозин, фенитоин, карбамазепин. Итраконазол также ингибирует метаболическую деградацию других лекарств, что может вызывать повышение в крови концентрации потенциально опасных веществ. Серьезные, даже фатальные аритмии сердца могут наблюдаться, если итраконазол назначается вместе с цисапридом (недоступен в США) или некоторыми антигистаминными препаратами, такими как терфенадин, астемизол и, возможно, лоратадин. Совместное назначение с циклоспорином и статинами может привести к рабдомиолизу (из-за повышения концентраций последних). Может иметь место повышение уровней дигоксина, такролима, антикоагулянтов, сульфанилмочевины при назначении этих препаратов вместе с итраконазолом.

При дозе более 400 мг в день основные побочные эффекты наблюдаются со стороны ЖКТ, но в некоторых сообщениях указано на развитие эректильной дисфункции, а более высокие дозы могут привести к развитию гипокалиемии, гипертензии и отека. Указывается на возможность развития аллергической сыпи, гепатита и галлюцинаций.

• Вориконазол.

Вориконазол является азолом второго поколения. Препарат может использоваться в качестве первой линии для лечения серьезной аспергиллезной инфекции. И сегодня, по мнению большинства клинических микологов, вориконазол является препаратом выбора для лечения аспергиллезной инфекции и у иммунокомпетентных и иммуноскомпрометированныхлиц. Вориконазол может быть использован для лечения инфекций, вызванных Scedosporium apiospermum и грибами рода Fusarium. В дополнение, препарат эффективен для лечения кандидозных эзофагитов и используется для лечения других кандидозных инфекций, проявляя активность против более широкого спектра грибов кандида, чем флуконазол. У пациентов, получающих вориконазол, необходимо контролировать функцию печени, глазные расстройства и кожные реакции. Кроме того, известно его взаимодействие с другими лекарствами. Взаимодействие вориконазола и некоторых иммунодепрессантов, используемых после пересадки органов, имеет определенное клиническое значение.

• Флуцитозин

Флуцитозин — аналог нуклеиновой кислоты, водорастворимый и хорошо всасывающийся при приеме внутрь. Довольно часто развивается резистентность к препарату. Поэтому практически всегда он применяется в комбинации с другими антигрибковыми препаратами, особенно с амфотерицином В (для лечения криптококкоза, диссеминированного кандидоза, другой дрожжеподобной инфекции, тяжелого аспергиллеза). Использование флуцитозина в комбинации с азолами повышает эффективность лечения криптококкоза.

Стандартная дозировка (12,5—37,5 мг/кг внутрь 4 раза в день) обеспечивает высокую концентрацию в плазме, моче и спинномозговой жидкости. Основные побочные эффекты связаны с угнетением костного мозга (тромбоцитопения и лейкопения), гепатотоксичностью и энтероколитом; причем только миелосупрессия связана с концентрацией препарата в крови. Флуцитозин выводится из организма почками, поэтому его концентрация в крови повышается при нефро- токсических эффектах, в частности, амфотерицина В, который назначается одновременно в дозе более 0,4 мг/кг/день. Концентрация препарата в крови должна постоянно мониторироваться с целью ее поддержания на уровне 40—90 мг/мл. Дважды в неделю следует контролировать содержание лейкоцитов, функцию печени и почек. Если мониторинг концентрации препарата в плазме невозможен, лечение начинают с 25 мг/кг 4 раза в день, снижая дозу при ухудшении функции печени.