Гипертензия у беременных. Оценка методов терапии патологии

Два этиологически различных состояния считаются причинами большинства гипертензивных осложнений в течение беременности. Одно из них возникает вследствие развития самой беременности - «вызванная беременностью гипертензия», если при этом она не сопровождается протеинурией; «преэклампсия» — если присоединяется протеинурия, и «эклампсия» — если приводит к судорогам и/или коме. Второе нарушение — хроническая гипертензия, которая часто существовала до возникновения беременности, и в большинстве случаев обусловливающие это заболевание состояния были предварительно известны, например наличие у пациентки патологии почек. Кроме того, может встречаться комбинация обоих видов гипертензии, и тогда это обозначается как «предрешенная преэклампсия».

Исходы беременности, осложненной гипертензией, в большинстве случаев не вызывают серьезных опасений, но иногда эти осложнения могут иметь трагические последствия для матери и ребенка. Наиболее часто тяжелые осложнения связаны с развитием почечной или печеночной недостаточности, ДВС-синдрома или кровоизлиянием в головной мозг. У плода это осложнение беременности может сопровождаться задержкой внутриутробного развития, у него могут развиться осложнения вследствие преждевременных родов или даже он может погибнуть внутриутробно.

Риск развития подобных осложнений давно известен, и, поэтому было опробовано огромное количество консервативных и хирургических способов профилактики и лечения преэклампсии и эклампсии. Один автор пишет, что женщины при эклампсии подвергались «обкладыванию пластырями, кровопусканиям, очищению кишечника, обертываниям, промываниям, орошениям, уколам, голоданию, покою, обезболиванию, обездвиживанию, воздействию транквилизаторов, переводу в состояние гипотензии, погружению в воду, форсированному диурезу, мастэктомии, дегидратации, стимулированию родов и полному отсутствию лечения». Слава Богу, большинство из этих «методов лечения» теперь не используются.

Диета

Нет доказательств тому, что изменение содержания белков или энергетической ценности пищи может предупредить развитие гипертензии беременных. Два клинических исследования были проведены в Голландии с целью оценки эффективности ограничения соли в диете. Достоверной информации относительно влияния большого или малого употребления соли на развитие гипертензии беременных или преэклампсии при этом получено не было. Поэтому, по-видимому, пока нет убедительных оснований для рекомендаций изменения потребления соли в период беременности, это должно оставаться делом вкуса и личных предпочтений.

Длинноцепочечные жирные кислоты, содержащиеся в рыбьем жире, безусловно, обладают антитромбоцитарным и антитромбическим действием, сходным с эффектом аспирина. Неконтролируемые исследования и затем дополнительные исследования профилактического назначения рыбьего жира при беременности, проведенные более 50 лет тому назад, показали многообещающие результаты, однако требовались дополнительные контролируемые исследования, которые были приведены впоследствии. Их результаты выявили обнадеживающее снижение случаев развития гипертензии, протеинурической преэклампсии и частоты преждевременных родов, однако убедительных данных относительно улучшения показателей перинатальной смертности и заболеваемости получено не было. Масло вечерней примулы является другим источником жирных кислот, которые могут предотвращать развитие преэклампсии. Его действие исследовалось в нескольких клинических исследованиях, однако группы обследованных пациенток были слишком малы для проведения окончательных выводов, которые могли бы быть рекомендованы для широкой клинической практики.

Дополнительное назначение кальция в период беременности, по-видимому, уменьшает вероятность развития преэклампсии, особенно у женщин группы высокого риска при низком уровне кальция на ранних сроках беременности. Не имеется еще достаточных данных для заключения о влиянии назначения кальция на наиболее существенные показатели исходов беременности, такие, как частота кесарева сечения, задержки развития плода или перинатальная смертность, хотя проведенные исследования недостаточно велики, чтобы исключить хоть и небольшую, но клинически значимую выгоду. Назначение кальция, возможно, окажется весьма полезным, особенно для женщин в группе высокого риска и при низком уровне кальция в пищевом рационе.

Предполагается, что пищевые добавки, содержащие магний, цинк или селен, также уменьшают риск преэклампсии. Однако объем исследований эффективности назначения этих минералов слишком мал, чтобы служить основанием для их использования в клинической практике.

Исследования по поиску веществ, которые могут способствовать предотвращению преэклампсии и при этом являются доступными и дешевыми в применении, продолжаются до сих пор.

Диуретики

Нет убедительных доказательств того, что существенная задержка жидкости в организме или даже возникновение явных отеков являются фактором, приводящим к развитию преэклампсии или требует отнесения пациентки к группе повышенного риска по развитию преэклампсии. Тем не менее делалось много попыток, которые и теперь все еще предпринимаются некоторыми врачами, предотвратить развитие преэклампсии путем назначения диуретиков или жесткой бессолевой диеты в целях снижения количества воды и соли в организме беременной.

Эффект профилактического использования диуретиков у беременных женщин при нормальном уровне артериального давления (при наличии отеков и быстрой прибавки массы тела или без этих признаков), а также их терапевтического применения при умеренной гипертензии изучался во многих рандомизированных исследованиях уже много лет тому назад. Их результаты подтвердили хорошо известную способность диуретиков снижать артериальное давление, но не выявили существенного улучшения важных показателей исходов беременности. Результаты этих исследований не дали улучшения по критерию частоты развития протеинурической преэклампсии или частоте перинатальной смертности. Возможно, это связано с отсутствием эффекта от проводимого лечения. Возможно также, что число обследованных было слишком мало, чтобы обнаружить небольшое, но имеющее значение улучшение. Никаких серьезных побочных влияний лечения диуретиками при беременности, которые описаны в литературе при представлении отдельных случаев, в этих исследованиях не наблюдалось. Это дает основание считать, что как предполагаемый риск для матери и плода, так и предполагаемая выгода при назначении диуретиков серьезно преувеличены.

Антитромботические и антитромбоцитарные препараты

При развитии гипертензии беременных достоверно выявлены изменения показателей системы свертывания крови. Степень этих отклонений от нормы, по-видимому, следует связывать с тяжестью заболевания, и ранняя активация системы свертывания, возможно, имеет значение в патогенезе преэклампсии. Аспирин является антитромбоцитарньш агентом, положительное влияние назначения которого убедительно показано при профилактике тромбозов, приводящих к окклюзии артериовенозных шунтов и коронарных артерий при постановке водителя ритма сердца, а также для уменьшения частоты смертности после инфарктов миокарда, после повторных инфарктов при нестабильной стенокардии и приступов церебральной ишемии. В связи с этим использование антикоагулянтов или антитромбоцитарньш препаратов, в частности аспирина, рассматривается в настоящее время как метод профилактики преэклампсии и связанной с ней задержки внутриутробного развития плода.

В нескольких небольших клинических исследованиях относительно профилактического воздействия антитромбоцитарных препаратов при преэклампсии и задержке внутриутробного развития удалось показать их значение для существенного улучшения по обоим этим показателям. К сожалению, эти результаты не подтверждены в исследованиях с большими выборками. К настоящему времени имеется около 40 подобных исследований, включающих более 30 000 женщин. В целом, подобные исследования свидетельствуют о том, что у пациенток, получавших данную профилактику, наблюдается небольшое (на 15%) снижение частоты случаев развития преэклампсии. Имеется приблизительно такое лее снижение (на 14%) частоты мертворожден™ или неонатальной смертности и риска преждевременных родов (на 8%). Остается невыясненным, является ли назначение аспирина более показанным для женщин с очень высоким риском развития преэклампсии, например при раннем ее появлении и выраженном течении этой патологии при предыдущих беременностях, а также следует ли начинать подобную терапию с первой половины беременности. Проводимые в настоящее время исследования относительно наследственной тромбофилии и ее возможной связи с рано развивающейся преэклампсией, по-видимому, позволят идентифицировать подгруппу женщин, для которых терапия аспирином будет особенно эффективна.

Применение низких доз аспирина, по всей видимости, представляется рациональным с точки зрения безопасности в отношении развития беременности. В настоящее время накоплено больше отдаленных, краткосрочных и среднесрочных данных относительно безопасности использования аспирина по сравнению с другими лекарственными препаратами, назначаемыми при беременности, и прежние предположения об относительно высоком риске развития кровотечений на фоне его применения не подтвердились. Хотя обоснованность повсеместного широкого применения аспирина еще не подтверждена результатами рандомизированных исследований, все-таки использование низких доз аспирина имеет определенное значение в клинике.

Гепарин использовался в неконтролируемых исследованиях на небольших группах женщин или в единичных наблюдениях. При этом необходимо подкожное (или внутривенное) введение препарата, что делает лечение неудобным и в тяжелых случаях может вести к опасным побочным явлениям. Гепарин опробован в нескольких клинических исследованиях, однако они слишком малы для рекомендации результатов в клиническую практику. Варфарин тоже применялся с профилактической целью для предупреждения повторения преэклампсии при последующих беременностях у многорожавших женщин. Эпизодические публикации по его использованию не дают свидетельств какой-либо пользы для матери или плода, и к тому же имеются данные о серьезных побочных эффектах при его применении.

Гипертензия беременных легкой или средней степени тяжести и преэклампсия

Хроническая гипертензия и гипертензия беременных легкой и средней степени тяжести не сопровождаются большим риском для матери или плода, если только в последующем не наступает тяжелая гипертензия, преэклампсия или эклампсия. Поэтому цель лечения гипертензии легкой или средней степени при беременности заключается в предупреждении развития тяжелого гипертензивного заболевания или попытке отсрочить его развитие. С этой целью используются постельный режим и/или различные лекарственные средства.

Постельный режим

При развитии преэклампсии пациенткам часто дают рекомендации соблюдать постельный режим дома или назначают госпитализацию в целях обеспечения лучших условий, как для соблюдения постельного режима, так и для проведения дополнительного обследования и терапии, направленной на сохранение беременности. Эти рекомендации даются с разной степенью настойчивости, но в некоторых регионах они являются неотъемлемой составляющей тактики ведения беременности при этом ее осложнении. Между тем эта тактика не так безобидна, как кажется на первый взгляд.

Антигипертензивные препараты

Антигипертензивные препараты, применяемые при гипертензии беременных легкой и средней степени тяжести, так же как и при хронической гипертензии при беременности, предупреждают повышение артериального давления, но их влияние на другие важные показатели исхода беременности остается неясным. Возможно, при этом уменьшается риск перинатальной смерти, но доказательства этому слишком слабые.

Не получены свидетельства того, что антигипертензивное лечение любым препаратом способно предотвратить развитие протеинурии, и нет достаточных оснований для надежного заключения относительно влияния антигипертензивного лечения на такие важные показатели исходов беременности, как частота кесарева сечения и преждевременных родов или уровень неонатальной заболеваемости. Кроме того, недостаточно оснований для оценки отдаленных результатов обследования детей, внутриутробно подвергшихся воздействию антигипертензивных препаратов.

Метилдопа (допегит) является наиболее широко используемым препаратом при развитии гипертензии беременных легкой или средней степени тяжести. Отдаленные результаты прослежены в исследованиях у детей до семи лет. Эти данные дают основание считать степень безопасности метилдопы достаточно высокой по сравнению с другими препаратами, последствия применения которых не изучены. Применение метилдопы у женщин при умеренной гипертензии снижает риск развития тяжелых форм этого заболевания. Имеются также основания полагать, что препарат снижает риск перинатальной смертности, хотя полученные показатели не достигают статистической,достоверности. Так же как и при использовании диуретиков, не получено доказательств относительно снижения частоты случаев протеинурии, задержки внутриутробного развития, преждевременных родов или кесаревых сечений. Клондин (клофелин) сходен с метилдопа (допегатом) во многих отношениях, за исключением более быстрого начала действия (через 30 минут по сравнению с 4 часами для допегита).

Бета-блокаторы, в частности лабеталол, и блокаторы кальциевых каналов также быстро внедряются в клиническую практику. В литературе имеются данные нескольких клинических исследований относительно их применения при беременности, осложненной гипертензией легкой или средней степени тяжести, хотя, если даже объединить их вместе, не удается получить результатов, которые позволили бы достоверно оценить влияние этих препаратов на важные исходы беременности или тяжесть течения заболевания. Назначение бета-блокаторов способствует уменьшению частоты случаев тяжелой гипертензии, но при этом не исключает риск задержки развития плода. Бета-блокаторы являются эффективными антигипертензивными препаратами, которые уменьшают объем сердечного выброса, и, возможно, это воздействие будет неблагоприятным при беременности, так как адекватная перфузия материнского и маточноплацентарного кровообращения зависит от сохранения повышенной интенсивности кровотока.

Прямые сравнения эффективности бета-блокаторов с метилдопа, гидралазином (апрессином) и нифедипином не выявили существенных различий, однако объем выборок в исследованиях был очень невелик для предоставления достоверной информации об их безопасности и эффективности.

Рандомизированные клинические исследования блокаторов кальциевых каналов при гипертензии беременных в сравнении либо с плацебо, либо с бета-блокаторами были недостаточно большими, чтобы можно было использовать полученные данные для суждения об эффективности действия этих препаратов.

Остается открытым вопрос о значении использования антигипертензивных препаратов в ранние сроки беременности. Недавно было проведено исследование эффективности кетансерйна, избирательного антогониста рецепторов серотонина-2, который назначался женщинам при средней степени гипертензии в первой половине беременности. Хотя выборка в этом исследовании была небольшая, выявлена явная тенденция к снижению частоты преэклампсии у женщин, получавших данный препарат.

Небольшое число женщин, обследованных в адекватных контролируемых исследованиях, как для профилактики, так и для лечения гипертензии легкой и средней степени тяжести, не позволяет сделать определенное заключение относительно эффективности использованных методик, даже когда результаты всех исследований анализируются при помощи метаанализа. Представляется вероятным, что антигипертензивное лечение предотвращает развитие тяжелых форм гипертензии при беременности и, таким образом, возможно, уменьшает число госпитализаций и преждевременных родов. Если это действительно так, то одно лишь уменьшение риска преждевременных родов уже само по себе улучшает исходы беременностей. Не имеется достаточных доказательств того, что антигипертензивное лечение любыми препаратами способно отсрочить или предотвратить появление протеинури- ческой преэклампсии или связанных с ней осложнений, таких, как задержка развития плода или перинатальная гибель. Нет также и достоверных доказательств безопасности такого лечения, особенно относительно отдаленных результатов развития ребенка. Метил- допа (допегат) является, видимо, наиболее предпочтительным препаратом. Если необходимо использовать антигипертензивные препараты, этот препарат должен быть препаратом выбора, за исключением рандомизированных клинических исследований, когда необходимо изучение эффективности и других лекарственных средств.

Тяжелая преэклампсия и эклампсия

Хотя лечение гипертензии и не наносит решающего воздействия на причину развития данного осложнения, все-таки оно может быть благоприятным для матери и плода. Одна из важных задач при тяжелой гипертензии состоит в снижении артериального давления в целях предотвращения гапертензионной энцефалопатии и кровоизлияний в мозг. Поэтому цель лечения пациенток при тяжелой гипертензии в период беременности заключается в поддерживании артериального давления ниже опасных уровней (около 170/ 110 мм рт. ст.) и сохранении при этом адекватного объемного кровотока.

Антигипертензивные препараты

В связи с этим в клинической практике выбор препарата, по-видимому, должен зависеть от того, насколько врач знаком с особенностями действия конкретного препарата. В целом, побочные влияния препаратов на мать не отличаются от таковых у небеременных пациенток и перечислены в прилагаемой инструкции по их применению. Все лекарства, используемые для лечения гипертензии при беременности, проходят через плацентарный барьер и могут оказывать прямое влияние на плод при попадании в систему кровообращения или опосредованно влияя на маточноплацентарный кровоток.

На основании известных данных относительно прямого и опосредованного неблагоприятного воздействия на плод и новорожденного, гидралазин представляется относительно безопасным. Лабеталол может вызывать тяжелую и длительную брадикардию у плода и новорожденного, особенно после использования высоких доз. Это воздействие может быть клинически значимым при развитии асфиксии плода или новорожденного. В одном небольшом клиническом исследовании при сравнении диазоксида и лабетолола выявлено, что диазоксид может провоцировать внезапное падение артериального давления у матери, приводящее к серьезному снижению маточноплацентарного кровотока и увеличению частоты кесаревых сечений. Кроме того, опубликованы случаи гипергликемии у новорожденных после лечения матери диазоксидом. Хотя объем исследований невелик, кажется разумным избегать применения этого препарата на практике.

До сих пор имеется мало клинических данных относительно влияния антагонистов кальция, назначаемых матери, на плод или новорожденного. Различные осложнения после приема препаратов этой группы при проведении неконтролируемых исследований, которые наблюдались в неонатальном периоде, нельзя с полной определенностью отнести на счет применявшейся терапии матери.

Противосудорожные средства

Противосудорожные средства широко применяются при лечении эклампсии, а также при лечении тяжелых форм гипертензии и преэклампсии с целью предотвращения приступов судорог. При оценке терапии при развитии эклампсии главный вопрос состоит в определении наиболее эффективного антиконвульсанта, а при развитии преэклампсии — когда его необходимо или вообще обоснованно ли его назначать.

Относительно эклампсии сейчас бесспорно доказаны определенные преимущества сульфата магния по сравнению с диазепамом или фенитоином (дифегшн) для профилактики приступов судорог. Тенденции в отношении снижения частоты материнской смертности также свидетельствуют в пользу сульфата магния, хотя статистически эти данные пока недостоверны. В сравнении с диазепамом использование сульфата магния, по-видимому, не приводит ни к каким отрицательным последствиям ни для матери, ни для плода. По сравнению с фенитоином, у пациенток, получавших сульфат магния, отмечена тенденция к снижению частоты перевода в отделение интенсивной терапии, потребности в искусственной вентиляции легких и развития пневмонии. Их новорожденным реже требовалась интубация после родоразрешения или перевод в отделение интенсивной терапии.

Неопределенным остается вопрос, является ли назначение антиконвульсантов целесообразным при развитии преэклампсии. В Соединенных Штатах парэнтеральное введение магния сульфата назначается при тяжелых формах преэклампсии, а также при средней степени тяжести преэклампсии во время родов. В противоположность этому, значительная часть акушерских клиник Великобритании и Ирландии никогда не применяет антиконвульсанты профилактически, а использует их только при стремительном развитии тяжелых форм преэклампсии. Если все лее антиконвульсанты представляются необходимыми, тогда в Великобритании применяют сульфат магния, а впоследствии переходят к назначению диазепама (седуксен).

Четыре контролируемых исследования с общей выборкой в 1200 женщин были проведены с целью сравнения эффективности профилактического использования сульфата магния с плацебо или с отсутствием какой-либо терапии у пациенток при развитии преэклампсии. В одном небольшом исследовании у пациенток при подобной патологии беременности проведено сравнение эффективности диазепама, назначаемого перорально, с отсутствием какого- либо лечения вообще. Несмотря на многообещающие свидетельства уменьшения риска развития эклампсии после назначения сульфата магния, все-таки исследования были недостаточно большими для суждения о величине этого воздействия, что важно для обоснования внедрения методики в клиническую практику. Кроме того, мало известных данных относительно других существенных особенностях действия сульфата магния, а также его безопасности для матери и ребенка. Как и при любом другом профилактическом вмешательстве, у большинства подвергаемых ему женщин вообще никогда бы не развилась эклампсия, и поэтому очень важно быть уверенным, что профилактическое вмешательство приносит больше пользы, чем вреда. В настоящее время проводится большое международное клиническое исследование эффектовности сульфата магния в сравнении с плацебо у женщин с преэклампсией.

Сульфат магния - препарат, который не лишен побочных эффектов, его содержание в организме при больших дозировках или при снижении способности выведения (например, при почечной недостаточности) может достигать концентраций, угрожающих жизни.

Так как передозировка этого препарата может стать причиной смерти из-за развития острой сердечно-дыхательной недостаточности, то женщины, получающие сульфат магния, должны находиться под постоянным тщательным наблюдением, а кальций в качестве антидота должен быть постоянно доступным для применения. Клинический мониторинг объема выделяемой мочи, сухожильных рефлексов и дыхания обычно достаточен, и, как правило, нет необходимости измерения концентрации препарата в сыворотке крови.

Лишь небольшое количество магния может, вероятно, пересечь гематоэнцефалический барьер после внутривенного введения сульфата магния, седативный эффект, в сущности, при этом отсутствует. Магний легко проходит через плаценту, и, как было показано в исследованиях, его высокие концентрации в крови пуповины могут вызывать депрессию у новорожденного.

Данные относительно возможного влияния длительной терапии сульфатом магния на плод противоречивы. В нескольких наблюдениях отмечено уменьшение риска развития детского церебрального паралича у новорожденных с очень малой массой тела, эта гипотеза в настоящее время проверяется в рандомизированных исследованиях. Тем не менее остается опасение, что внутриутробное воздействие сульфата магния, особенно в больших дозах, может причинить вред. Кроме изучения воздействия сульфата магния на женщин, больше сведений необходимо иметь и о его влиянии на детей при отдаленных наблюдениях.

Активное вмешательство по сравнению с выжидательной тактикой

У женщин при развитии тяжелой преэклампсии до 34-й недели беременности часто трудно принять решение о наилучшем времени для родоразрешения. Риск для ребенка при преждевременных родах должен быть сопоставлен с риском и для матери, и для плода при пролонгировании беременности. Два клинических исследования проведены для сравнения актовной и более выжидательной тактики - элективные роды на 28-й и 32-й неделях или 34-й неделе. Результаты свидетельствуют о преимуществах выжидательной тактики для ребенка, но о большем при этом риске для матери. Однако размеры выборок недостаточны для рекомендаций результатов этих исследований в широкую клиническую практику.

Хотя предварительные результаты применения антитромбоцитарных препаратов казались многообещающими, в последних исследованиях не получено доказательств их эффективности при профилактическом использовании при развитии преэклампсии. Пищевые добавки, содержащие кальций, могут оказаться полезными для женщин группы высокого риска при низком содержании кальция в пище.

В процессе обсуждения с конкретной женщиной можно выяснить, что иногда постельный режим дома или в больнице был бы для нее желателен. Однако госпитализация и постельный режим является дорогостоящим и ограничивающим возможности женщины назначением, к тому же благоприятное влияние его при беременности не очевидно. Таким образом, женщины при гипертензии без протеинурии не нуждаются ни в постельном режиме на дому, ни в госпитализации, которая противоречит их добровольному решению.

Антигипертензивные препараты при гипертензии беременных легкой и средней степени тяжести предупреждают дальнейшее повышение артериального давления. Следовательно, эта терапия потенциально может снижать частоту госпитализаций, индуцированных и досрочных родов, хотя такие воздействия систематически не изучались. Клинические исследования, проведенные к настоящему времени, слишком малочисленны для предоставления достоверной информации относительно влияния антигипертензивных препаратов на другие важные показатели исхода беременности. Пока еще недостаточно данных для суждения о том, при каком уровне гипертензии польза от применения антигипертензивных препаратов превосходит их неблагоприятное влияние.

При лечении тяжелой гипертензии в целях снижения артериального давления крови многие препараты представляются эффективными, но их побочные воздействия изучены недостаточно. Исключением является диазоксид, от применения которого следует отказаться из-за опасности развития гипотонии и увеличения числа кесаревых сечений, а также кетансерин, действие которого чаще сопровождается персистирухощей гипертензией по сравнению с гидралазином. .

Сульфат магния является препаратом выбора для лечения эклампсии. Что касается преэклампсии, то к настоящему времени недостаточно доказательств, приносят ли противосудорожные средства больше пользы или вреда. Если их все же необходимо использовать, препаратом выбора должен быть сульфат магния, эффективность которого в настоящее время изучается в большом клиническом исследовании.

Ввиду обнадеживающей эффективности антигипертензивных препаратов и их широкого использования многими врачами на практике, возникает насущная потребность их оценки в разнонаправленных клинических исследованиях.

Имеется мало достоверной информации о значении терапии направленной на увеличение объема циркулирующей плазмы. Если подобная терапия все-таки применяется, то следует использовать кристаллоидные, а не коллоидные препараты.

Современная терапия гипертензивных нарушений при беременности больше основана на клиническом опыте, поддерживаемом эпизодическими публикациями в литературе, а не на достоверных данных, полученных в ходе правильно организованных контролируемых клинических исследований с достаточным объемом наблюдений. Учитывая большое количество женщин с развитием гипертензии в период беременности, всяческой поддержки должны заслуживать, мультицентровые исследования с привлечением значительно большего контингента пациенток. Такие исследования дали бы возможность оценить эффективность различных видов применяемой терапии с большей достоверностью и надежностью, чем это сделано до сих пор.