Анестетики ингаляционные и неингаляционные. Препараты при заболеваниях почек

Все ингаляционные анестетики в какой-то степени биотрансформируются с образованием нелетучих соединений, которые элиминируются в основном через почки. Прекращение действия ингаляционных анестетиков на ЦНС зависит от выведения легкими, поэтому нарушенная функция почек не может изменить ответ на эти анестетики. С точки зрения выбора анестетика, наименее опасного для пациентов с небольшим и умеренным повреждением функции почек, подходят все современные мощные анестетики. Энфлуран биотрансформируется с образованием неорганического иона фтора, однако его уровень после 2-4-часовой анестезии составляет в среднем только 19 нмоль у пациентов с легкими и умеренными заболеваниями почек, что значительно ниже, чем нефротоксический порог 50 нмоль, о котором часто сообщалось при работе с метоксифлураном. Этот уровень фторида не должен вызывать дальнейшего поражения почек. Уровень фтора после использования изофлурана увеличивается только до 3-5 нмоль, а после галотана – до 1-2 нмоль21 поэтому эти анестетики не имеют нефротоксического потенциала.

Десфлуран и севофлуран, два новейших ингаляционных анестетика, достаточно сильно различаются по их молекулярной стабильности и биотрансформации. Десфлуран является высоко стабильным препаратом и устойчив к разрушению натронной известью и печенью. Средняя концентрация неорганического фторида после ингаляции в концентрации 1 МАК в течение 1 ч составляет менее 1 нмоль/л. В исследованиях была подтверждена безопасность десфлурана при почечной недостаточности. Кроме этого, более чувствительные индикаторы почечной недостаточности - ретинол-связывающий белок и P-N-ацетилглюкозаминидаза – не показали поражения почек. Длительное использование десфлурана характеризовалось нормальной почечной функцией.

Севофлуран не очень стабильный препарат. Адсорбент вызывает его разложение, и он биотрансформируется в печени. Концентрация неорганического фторида в плазме, достигающая нефротоксического порога, была зафиксирована после длительного применения севофлурана. Однако доказательства значительных изменений почечной функции у людей не были обнаружены. В другом исследовании севофлуран использовался при низком потоке, при этом не было обнаружено связи с веществом А и почечной функцией.

Ингаляционные анестетики вызывают транзиторную обратимую депрессию почечной функции. СКФ, почечный кровоток, диурез и экскреция натрия с мочой снижаются. Возможные механизмы включают снижение почечного кровотока, потерю ауторегуляции почек, нейрогуморальные факторы и нейроэндокринный ответ организма. Хотя большинство ингаляционных анестетиков снижают СКФ и экскрецию натрия с мочой, их эффект на почечный кровоток дает противоречивые результаты, которые могут быть объяснены разницей в методологии исследования. Данные говорят о том, что кровоток почек поддерживается при использовании галотана, изофлурана и десфлурана, но снижается при использовании энфлурана и севофлурана.

Внутривенные анестетики

Прекращение действия на ЦНС после введения ультракоротких барбитуратов, таких как тиопентал и метогекситал происходит вследствие перераспределения, печеночный метаболизм является единственным путем элиминации этих препаратов. Тиопентал на 75-85% связывается с альбумином, концентрация которого может быть значительно уменьшена при уремии. В связи с высоким связыванием препарата снижение связывания позволяет большей части введенного препарата достигать мест связывания с рецептором. Кроме этого, тиопентал является слабой кислотой с pKa в пределах физиологических значений; ацидоз приводит к наличию большего количества неионизированного несвязанного активного тиопентала. В комбинации эти изменения вызывают увеличение свободной фракции тиопентала с 15% у нормальных пациентов до 28% у пациентов с ХПН. Метаболизм тиопентала практически не меняется при почечных заболеваниях, однако доза для индукции и поддержания анестезии должна быть уменьшена. Те же соображения действительны для метогекситала, хотя метаболизм играет несколько большую роль в окончании терапевтического эффекта.

У пропофола, согласно данным измерения концентрации креатинина, отсутствует отрицательное влияние на почечную функцию. Продленная инфузия пропофола может приводить к появлению зеленой мочи вследствие присутствия в ней фенолов. Это изменение цвета не приводит к изменению функции почек. После введения пропофола экскреция уратов возрастает и обычно проявляется мутной мочой, поскольку ураты кристаллизуются под влиянием низкого pH и температуры.

В настоящее время нет данных о влиянии больших доз наркотиков и транквилизаторов во время анестезии у пациентов с уремией. Эти препараты претерпевают значительные метаболические изменения до экскреции, поэтому при комбинации с закисью азота в концентрации 30-50% они не должны оказывать какого-либо особенного продленного эффекта. Бензодиазепины, и особенно диазепам, обладают большим периодом полужизни, поэтому они аккумулируются в любом случае. В связи с тем, что намного проще достичь прекращения действия мощных ингаляционных анестетиков, чем внутривенных препаратов, первые имеют ряд преимуществ при индукции наркоза у пациентов с уремией.

Миорелаксанты и их антагонисты

Сукцинилхолин без каких-либо проблем использовался у больных со сниженной или отсутствующей ренальной функцией. Его метаболизм происходит с помощью псевдохолинэстеразы с образованием нетоксических конечных продуктов – янтарной кислоты и холина. Следует избегать применения больших доз сукцинилхолина, например, при продленной инфузии, у пациентов с почечной недостаточностью. Несмотря на то, что при уремии уровень псевдохолинэстеразы снижен, это снижение недостаточно для полного предотвращения развития продленного блока. Также следует учитывать, что гемодиализ не оказывает влияния на уровень холинэстеразы.

Введение сукцинилхолина вызывает быстрый транзиторный подъем уровня концентрации сывороточного калия. У пациентов с травмой, ожогами и неврологическими нарушениями увеличение может достигать 5-7 ммоль/л, возможно, это происходит вследствие денервационной сверхчувствительности мышечной мембраны к сукцинилхолину и ацетилхолину, что может привести к сердечно-сосудистому коллапсу. Значительное повышение уровня сывороточного калия особенно опасно у пациентов с уремией и гиперкалиемией, поэтому использование сукцинилхолина не рекомендуется, если только пациент не прошел диализ за 24 ч до операции. В том случае, если пациент только что получил сеанс диализа или имеет нормальный уровень сывороточного калия, использование сукцинилхолина достаточно безопасно.

Характеристики недеполяризующих миорелаксантов достаточно хорошо изучены. Почечная недостаточность влияет на фармакологию недеполяризующих миорелаксантов за счет снижения элиминации препаратов или их метаболитов почками, либо за счет снижения активности энзимов, которые метаболизируют препараты, как в случае мивакуриума. Следовательно, продолжительность действия миорелаксантов может быть увеличена при почечной недостаточности.

Как можно понять из фармакокинетических данных, экскреция тубокурарина у пациентов с почечной недостаточностью замедляется. Хотя тубокурарин в настоящее время больше не используется, исследования, касающиеся этого препарата, являются стандартом для современных препаратов. При снижении клиренса и неизмененном объеме распределения происходит увеличение конечного периода полувыведения. Ввиду того, что у пациентов с почечной недостаточностью чувствительность связывания с протеином в нейромышечном соединении с тубокурарином не изменена, следствием задержки экскреции является продление действия препарата. После единичной небольшой дозы это явление наблюдаться не будет в связи с тем, что за окончание действия препарата отвечает не экскреция, а перераспределение. Восстановление после единичной большой дозы или нескольких небольших доз тубокурарина напрямую связано с конечным периодом полувыведения. Дозы поддержания для пациентов со сниженной ренальной функцией должны быть меньше, чем для пациентов с нормальной функцией, интервал между введением должен быть увеличен, и применение должно мониторироваться с помощью нейростимулятора.

Приблизительно от 40% до 50% панкурониума экскретируется с мочой. Часть этой экскреции проходит после биотрансформации в менее активный метаболит 3-гидроксипанкурониум. У пациентов со сниженной ренальной функцией панкурониум имеет длительный конечный период полувыведения, поэтому он должен назначаться осторожно, особенно если требуется несколько доз.

Два недеполяризующих миорелаксанта, атракуриум и векурониум, были введены в клиническую практику в начале 80-х гг. Атракуриум разрушается ферментным эфирным гидролизом и неферментной щелочной деградацией до неактивных веществ, окончание действия которых не зависит от ренальной экскреции. В этой связи вполне логично, что у нормальных пациентов и у пациентов с отсутствующей ренальной функцией конечное время полувыведения и индексы нейромышечной блокады одинаковы.

Около 30% дозы векурониума элиминируется почками. Lynam и колл. показали, что у пациентов с почечной недостаточностью, продолжительность нейромышечной блокады после введения векурониума была дольше, чем у пациентов с нормальной ренальной функцией, в связи с более длинным периодом полуэлиминации и более низким клиренсом плазмы. В этой связи существуют данные о взаимодействии между растворителем циклоспорина с атракуриумом и векурониумом; действие этих препаратов потенцируется у кошек, однако неясно, существует ли такое потенцирование эффекта у пациентов с трансплантированной почкой.

Цисатракуриум является единственным cis изомером атракуриума. Около 77% общего клиренса цисатракуриума осуществляется с помощью элиминации Хоффмана. В связи с тем, что ренальная экскреция составляет только 16% элиминации цисатракуриума, почечная недостаточность оказывает незначительный эффект на продолжительность его действия.

Препарат короткого действия мивакуриум метаболизируется плазменной псевдохолинэстеразой. Его эффект продлевается на 10-15 мин у пациентов с терминальной стадией почечных заболеваний, наиболее вероятно, по причине снижения активности плазменной холинэстеразы, связанной с уремией и гемодиализом, и снижения потребности в мивакуриуме при инфузии у пациентов с отсутствующей почкой.

Период полуэлиминации рокурониума увеличивается при почечной недостаточности из-за увеличения объема распределения без изменения клиренса. Это может объяснять более продолжительное действие у пациентов с отсутствующей почкой, хотя клиническое значение этого явления неясно.

Большой разницы между ингибиторами холинэстеразы:

• неостигмином;

• пиридостигмином;

• эдрофониумом

у нормальных пациентов, пациентов с отсутствующей почкой и почечным трансплантатом не отмечено. Ренальная экскреция имеет очень большое значение для этих препаратов, приблизительно 50% неостигмина и 70% пиридостигмина и эдрофониума экскретируется с мочой. Экскреция всех ингибиторов холинэстеразы уменьшается у пациентов с нарушенной функцией почек в такой же степени или немного больше, чем элиминация миорелаксантов. В большинстве случаев, «рекураризация» после декураризации нейромышечной блокады у пациентов с почечной недостаточностью отмечается по другим причинам, например, взаимодействие миорелаксанта с антибиотиком или диуретиком. Данные фармакокинетики всех ингибиторов холинэстеразы одинаковы у нормальных пациентов и больных с хорошо функционирующей недавно трансплантированной почкой.

Сопоставимые данные были получены по фармакокинетике тубокурарина, возможно, будет справедливо экстраполировать результаты и на характеристики панкурониума. Больные с хорошо функционирующими пересаженными почками могут рассматриваться как отдельная категория пациентов, нормальных в отношении препаратов, экскретируемых почками. Однако существует достаточное количество индивидуальных различий, говорящих о том, что применение миорелаксантов и их антагонистов должно опираться на клинические признаки и данные нейростимулятора.

Вазопрессоры и антигипертензивные препараты

Пациенты с тяжелыми почечными заболеваниями часто получают антигипертензивные и другие сердечно-сосудистые препараты. Более чем 90% тиазидов и 70% фуросемида экскретируется почками, они имеют продленный период действия у пациентов с патологической или отсутствующей функцией почек. Пропранолол практически полностью метаболизируется печенью, а эсмолол разрушается эстеразами в цитозоле эритроцитов, поэтому их эффект не удлиняется у пациентов с патологической или отсутствующей ренальной функцией. Блокаторы кальциевых каналов нифедипин, верапамил и дилтиазем активно метаболизируются в печени до инертных веществ, они могут вводиться в обычных дозах пациентам с почечной недостаточностью. Может быть полезен и нитроглицерин, поскольку он быстро метаболизируется, и менее 1% экскретируется в неизмененном виде с мочой.

Нитропруссид натрия переживает период возрождения после его введения в практику в 1920 г, как гипотензивного препарата. Промежуточным продуктом метаболизма нитропруссида натрия является цианид, а конечным продуктом – тиоцианат. Цианидная токсичность как осложнение терапии нитропруссидом хорошо описана, в значительно меньшей степени известно о токсичности тиоцианата. Время полужизни тиоцианата обычно более 4 дней, и оно увеличено у пациентов с почечной недостаточностью. При превышении уровня тиоцианата выше 10 мг/100 мл описаны гипоксия, тошнота, шум в ушах, дезориентация и психоз. Использование нитропруссида натрия для продленного введения менее желательно, чем триметафана или нитроглицерина.

Гидралазин имеет более медленное действие, чем три других препарата, описанных выше. Его действие прекращается гидроксилированием и последующей глюкуронизацией в печени, и порядка 15% экскретируется в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения увеличен у пациентов с уремией, поэтому при его введении требуется особое внимание. При однократном введении лабеталола объем распределения, клиренс и период полувыведения был одинаков у пациентов с терминальной стадией почечного заболевания и у здоровых волонтеров. В связи с метаболизмом цитозольными эстеразами эритроцитов эсмолол не зависит от ренальной функции.

Если необходимо введение вазопрессоров, то будут эффективны прямые стимуляторы а-адренорецепторов, такие как фенилэфрин. Этот тип вазопрессоров наибольшим образом вмешивается в почечную циркуляцию. Несмотря на то, что стимуляторы в-адренорецепторов, такие как изопротеренол, поддерживают перфузию сердца и головного мозга без почечной вазоконстрикции, они также увеличивают возбудимость миокарда. В тех случаях, когда это возможно, лучше заменять медикаментозную терапию такими простыми мероприятиями, как волемическая нагрузка. Если этих мер недостаточно, то следует использовать стимуляторы в-адренорецепторов или допамин.