Терапия в пожилом возрасте: лекарственная фармакокинетика и фармакодинамика

Обеспечение безопасной и эффективной лекарственной терапии — одна из наиболее значимых проблем в гериатрии. Пожилые люди принимают больше лекарственных средств, нежели представители других возрастных групп,  у них чаще встречаются многочисленные хронические заболевания, которые могут повлиять на эффект препарата. В результате острые или хронические нарушения могут свести на нет и без того сниженные физиологические резервы пожилого организма, увеличивая риск негативного эффекта лекарственного средства. Старение организма также приводит к изменению фармакодинамики и фармакокинетики и, таким образом, влияет на выбор дозы и кратности применения многих препаратов. Лекарственная терапия пожилых пациентов осложняется еще и тем, что они иногда не в состоянии получить или приобрести дорогие лекарственные средства либо соблюдать сложный режим их приема.

Использование лекарственных средств, отпускаемых по рецепту врача, среди амбулаторных пациентов становится чаще с увеличением возраста. Среди лиц в возрасте старше 65 лет более 90 % используют более 1 лекарственного средства в неделю, более 40 % используют более 5 различных препаратов в неделю, а 12 % — более 10 различных препаратов в неделю. Женщины принимают больше препаратов, особенно психотропных средств и препаратов для лечения артрита. Применение лекарственных средств достигает максимума среди пожилых пациентов, страдающих различными заболеваниями и находящихся на стационарном лечении и в домах престарелых. Так, среднестатистический пациент, проживающий в доме престарелых, получает регулярно 7—8 различных лекарственных средств.

Если лекарственные средства назначены специалистом и применяются правильно, то большинство из них производят благотворный эффект. Лекарственная терапия особенно важна для профилактики и лечения острых и хронических заболеваний. Многие непосредственно модулируют течение заболевания, другие купируют его проявления, ухудшающие качество жизни. Однако у пожилых пациентов значительно чаще развиваются нежелательные эффекты лекарственных средств. Среди амбулаторных пациентов в возрасте старше 65 лет нежелательные явления отмечаются с частотой приблизительно 50 случаев на 1000 человек в год. Около 30 % подобных случаев происходят в результате ошибок в применении лекарственных средств, главным образом, на этапах назначения и мониторинга эффектов препаратов, а также при несоблюдении режима их приема. В то же время оптимальное использование лекарственных средств в пожилом возрасте может усилить положительный эффект за счет минимизации рисков лекарственной терапии.

Одновременное назначение нескольких лекарственных средств само по себе не является критерием адекватности лечения, так как пожилые пациенты обычно страдают несколькими заболеваниями, требующими лечения; однако они зачастую используют ненужные лекарственные средства, назначаемые им по поводу проявлений незначительной интенсивности, которые возможно купировать нефармакологическими методами. Использование ненужных препаратов (например, анальгетиков, антибиотиков, Н2-блокаторов, гипотензивных и слабительных средств) повышает стоимость лекарственной терапии и может обусловливать токсические проявления, которых вполне можно избежать.

Напротив, некоторые лекарственные средства недостаточно часто используются в пожилом возрасте. Примерами могут служить антидепрессанты, анальгетики, средства, используемые при сердечной недостаточности, недержании мочи, а также средства для профилактики глаукомы, гриппа и пневмококковых инфекций.

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Под фармакокинетикой понимают то, как организм отвечает на лекарственный препарат, в том числе всасывание препарата, распределение по различным тканям организма, его метаболизм и экскрецию. С возрастом метаболизм и выведение многих препаратов снижаются, в результате физиологические изменения, связанные со старением, требуют коррекции дозы некоторых препаратов. Токсичность может развиваться медленно, потому что концентрация длительно используемых препаратов возрастает в течение примерно 6 периодов их полувыведения. Например, у отдельных пожилых пациентов период полувыведения некоторых бензодиазепинов (диазепама, флуразепама, хлордиазепоксида) достигает 96 ч, и признаки интоксикации могут проявиться только через несколько дней или недель после начала терапии.

Абсорбция

Несмотря на обусловленное старением организма уменьшение поверхности тонкого кишечника и увеличение pH желудка, изменения абсорбции лекарственных средств являются незначительными и клинически не существенными.

Распределение

С возрастом отложение жира в организме увеличивается, а запасы воды — уменьшаются. Повышение массы жира в организме увеличивает объем распределения липофильных препаратов (например, диазепама) и может увеличить период полувыведения.

Также отмечается уменьшение концентрации альбумина сыворотки крови и увеличение концентрации кислого гликопротеина, но влияние этих изменений на связывание лекарственного средства с белками сыворотки крови не известно. При острых заболеваниях или недостаточности питания резкое снижение концентрации альбумина в сыворотке крови может усилить эффекты лекарственных средств, повышая долю несвязанной фракции.

Метаболизм в печени

Общий печеночный метаболизм многих лекарственных средств, опосредованный системой цитохрома Р450, снижается с возрастом.

В результате клиренс препаратов, попадающих в эту категорию, обычно снижается на 30—40 %. Теоретически, доза их также должна пропорционально снижаться, однако скорость метаболизма лекарственных средств в значительной степени варьирует у различных индивидуумов, поэтому требуется индивидуальное титрование дозы.

Печеночный клиренс препаратов, характеризующихся многоступенчатым метаболизмом (включающим несинтетические и синтетические реакции), у пациентов пожилого возраста, вероятно, удлиняется. В то же время возраст обычно не влияет в значительной степени на клиренс лекарственных средств, биотрансформирующихся путем конъюгации, обычно с глюкуроновой кислотой.

Почечная экскреция

После 30 лет клиренс креатинина снижается в среднем на 8 мл/мин/1,73 м2 за каждые 10 лет жизни, однако у отдельных людей имеют место значительные различия данного темпа. Несмотря на снижение скорости клубочковой фильтрации, концентрация креатинина в сыворотке крови зачастую остается в нормальных пределах, так как пожилые пациенты имеют меньшую мышечную массу и, таким образом, продуцируют меньше креатинина. Наряду со снижением функции клубочков происходит снижение канальцевой функции.

Эти возрастные изменения приводят к снижению почечной экскреции некоторых лекарственных средств. Клинические проявления этого феномена зависят от доли почечной экскреции в общей элиминации, а также от терапевтического индекса препарата (соотношения максимальной допустимой и минимальной эффективной доз). Клиренс креатинина (определяемый непосредственно или с помощью компьютерных программ или формулы) используется для расчета дозы лекарственного средства. Так как функция почек динамична, поддерживающие дозы лекарственных средств должны корригироваться при заболеваниях, дегидратации или недавно выполненной регидратации пациента.

Фармакодинамика

Фармакодинамика определяет то, как препарат воздействует на организм, или то, как организм реагирует на него. Она зависит от способности связывания с рецепторами, выраженности пострецепторных эффектов и химических взаимодействий. В результате в аналогичной концентрации лекарственного средства в месте его действия (чувствительность) эффект его может усиливаться или ослабляться по сравнению с наблюдаемым у пациентов молодого возраста. Различия могут быть обусловлены изменениями взаимодействия препарата с рецептором, пострецепторных реакций или адаптивных гомеостатических реакций, а у ослабленных пациентов — патологическими изменениями органов.

Пожилые пациенты особенно чувствительны к действию антихолинергических средств, которыми являются, например, трициклические антидепрессанты, большинство антигистаминных средств, некоторые нейролептики, многие безрецептурные гипнотические средства и препараты, используемые при простуде. В результате пациенты пожилого возраста и страдающие деменцией становятся особенно восприимчивыми к нежелательным эффектам таких препаратов со стороны ЦНС, что может привести к развитию спутанности сознания и сонливости. Антихолинергические средства также часто могут являться причиной запора, задержки мочи (особенно у пожилых мужчин, страдающих доброкачественной гиперплазией предстательной железы), нечеткости зрения, ортостатической гипотензии и ксеростомии.

Нежелательные эффекты лекарственных средств в пожилом возрасте

Пациенты пожилого возраста составляют группу повышенного риска нежелательных эффектов некоторых лекарственных средств, что может быть результатом изменений параметров фармакокинетики или фармакодинамики. Риск нежелательных эффектов заметно повышается с увеличением числа принимаемых препаратов, частично по причине того, что лечение с помощью многих лекарственных средств свидетельствует о наличии многих заболеваний и повышает риск их различного взаимодействия.

Неблагоприятные фармакодинамические эффекты (обострение заболевания вследствие приема лекарственного средства, назначенного по поводу другого заболевания) может произойти в любой возрастной группе, но имеет особое значение для пожилых людей, которые с большей вероятностью страдают множественной сопутствующей патологией. При этом часто сложно дифференцировать эффекты лекарственного средства и проявления заболевания.

Такие эффекты часто вызывают антихолинергические лекарственные средства.

Частота лекарственного взаимодействия велика, хотя и не различается в значимой степени у пациентов пожилого и более молодого возраста. Однако индукция метаболизма лекарственных средств хлорфенирамина малеат, глутетимидом и рифампицином может быть снижена в пожилом возрасте. Одновременное применение более одного лекарственного средства с идентичными токсическими эффектами может увеличить риск или тяжесть потенциальных нежелательных реакций.

В случае, если нежелательный эффект лекарственного средства ошибочно воспринимается как новое нарушение, это приводит в действие цепочку дополнительных назначений. В результате назначается дополнительный ненужный лекарственный препарат, который также может вызывать у пациента новые нежелательные эффекты. Последние могут быть истолкованы как новые заболевания, по поводу которых последует очередное назначение лекарственных препаратов, и т.д. Поэтому при назначении лекарственных средств пожилым пациентам необходимо знать, связано ли ухудшение их состояния с лекарственной терапией.

Зачастую приходится снижать дозу, хотя назначаемые дозы могут значительно отличаться у разных индивидуумов. Обычно при использовании препаратов с низким терапевтическим индексом, а также в том случае, если применение препарата может ухудшить состояние пациента, начальная доза составляет от трети до половины стандартной дозы для взрослого человека. Однако затем необходимо постепенное повышение дозы для достижения максимального терапевтического эффекта.

К возможным нежелательным явлениям относятся удлинение интервала Q—T и повышение риска полиморфной желудочковой тахикардии, ортостатическая гипотензия и нарушения со стороны ЦНС, в связи с тем, что почечный клиренс дигоксина снижен в пожилом возрасте, доза его не должна превышать 0,125 мг/сут (за исключением ситуации проведения тщательного мониторинга пациента).

Дипиридамол часто вызывает ортостатическую гипотензию у пожилых людей. Доказано, что его целесообразно назначать только пациентам, имеющим искусственные клапаны сердца. По возможности следует избегать назначения дипиридамола пациентам пожилого возраста. Из всех антиаритмических средств дизопирамид обладает наиболее сильным отрицательным инотропным эффектом и поэтому может спровоцировать сердечную недостаточность у пожилых пациентов. Он также проявляет сильный антихолинергический эффект. При необходимости могут быть использованы другие антиаритмические средства. К возможным нежелательным явлениям относятся артериальная гипотензия, ксеростомия, нарушения со стороны мочевыделительной системы, нарушение водного баланса.

Метилдопа может вызвать брадикардию и спровоцировать обострение депрессии у пожилых пациентов. Следует использовать альтернативные гипотензивные средства. К возможным нежелательным явлениям относятся артериальная гипотензия, запор и рефлекторная тахикардия Использование дозы свыше 0,25 мг в пожилом возрасте сопровождается неоправданным риском ввиду возможности развития депрессии и ортостатической гипотензии. Существуют более безопасные альтернативные средства. Тиклопидин не превосходит по эффективности ацетилсалициловую кислоту в профилактике тромбообразования, являясь при этом значительно более токсичным. В пожилом возрасте должен использоваться только в качестве препарата второй линии терапии.

Спазмолитические средства обладают выраженной антихолинергической активностью и обычно характеризуются значительной токсичностью в пожилом возрасте. В то же время, эффективность их в дозах, переносимых пожилыми пациентами, спорная. Следует избегать использования данных средств в пожилом возрасте, особенно в течение длительного времени является таковым. Однако примерно 40 % пожилых пациентов не принимают препараты согласно назначению, обычно используя меньшие дозы. Причины этого феномена те же, что и у молодых пациентов. Кроме того, финансовые и физические ограничения могут затруднить приобретение лекарственного средства, деменция может затруднить его прием, а отсутствие информации может привести к ошибкам. Облегчить прием лекарственного средства помогут контейнеры, которые легко открыть, оснащенные памятками, а также упаковки, содержащие суточную дозу и номера телефонов для получения консультации.

Отдельные категории лекарственных средств, использование которых в пожилом возрасте сопряжено с повышенным риском нежелательных эффектов

Некоторые категории лекарственных средств (например, анальгетики, антикоагулянты, гипотензивные, противопаркинсонические, гипогликемические, психотропные средства и диуретики) представляют повышенный риск для пожилых пациентов.

Анальгетики

Широко используются нестероидные противовоспалительные средства (НПВП), некоторые из них отпускаются без рецепта. К возможным серьезным нежелательным явлениям относятся язвообразование и кровотечение в верхних отделах ЖКТ. Риск повышается пропорционально дозе НПВП. Риск кровотечений из верхних отделов ЖКТ возрастает при комбинировании НПВП с варфарином или ацетилсалициловой кислотой.

НПВП могут увеличить риск нежелательных явлений со стороны сердечнососудистой системы, а также вызвать задержку жидкости в организме. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) — коксибы — в меньшей степени способствуют раздражению ЖКТ и угнетению функции тромбоцитов, чем другие средства данного класса. Тем не менее, они могут провоцировать кровотечения из ЖКТ, особенно у пациентов, параллельно получающих варфарин или ацетилсалициловую кислоту (даже в малых дозах), а также у страдающих заболеваниями данной системы органов. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 также могут вызывать нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, но степень риска зависит от вида лекарственного средства, тем не менее необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности. Они также могут вызывать нежелательные реакции со стороны почек, риск которых сравним с таковым при использовании других НПВП. Необходим мониторинг концентрации креатинина в сыворотке крови, особенно у пациентов, имеющих другие факторы риска (например, страдающих сердечной недостаточностью, нарушением функции почек, циррозом печени с асцитом, снижением объема циркулирующей крови, получающих диуретики).

Антикоагулянты

Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику варфарина, но может повышать чувствительность к его антикоагулянтному эффекту. Тщательный выбор дозы и мониторинг позволяют снизить риск кровотечений у пожилых пациентов, принимающих данный препарат.

Гипотензивные средства

Многим пожилым пациентам необходимо назначение более низких начальных доз гипотензивных средств с целью снижения риска нежелательных эффектов. Однако для достижения целевых значений артериального давления большинству пациентов пожилого возраста, страдающих артериальной гипертензией, необходимо использование стандартных доз и режимов гипотензивной полифармакотерапии. Сначала обычно назначается тиазидный диуретик в монотерапии или в комбинации с одним из препаратов другого класса (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина, р-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов), которые, как было показано, улучшают результаты лечения. Напротив, дигидропиридины короткого действия (например, нифедипин) могут повышать летальность и поэтому не должны назначаться.

Противопаркинсонические лекарственные средства. Клиренс леводопы снижается у пожилых пациентов, более склонных кортостатической гипотензии и спутанности сознания. Поэтому пожилым пациентам необходимы назначение более низких начальных доз данного препарата и тщательный мониторинг возможных нежелательных эффектов. При развитии спутанности сознания на фоне приема леводопы возможно впоследствии развитие непереносимости новых агонистов дофаминовых рецепторов (например, бромокриптина, перголида, прамипексола, ропинирола). Так как пожилые больные паркинсонизмом могут страдать нарушениями когнитивных функций, следует избегать назначения им ангихолинергических средств.

Дигоксин

Клиренс дигоксина у пожилых пациентов, имеющих нормальную концентрацию креатинина в сыворотке крови, снижается в среднем на 50 %. Поэтому начальные дозы препарата должны быть низкими (0,125 мг/сут) и корректироваться в зависимости от ответа на лечение и концентрации препарата в сыворотке крови. Больные сердечной недостаточностью должны соблюдать меры предосторожности при приеме дигоксина. У мужчин, страдающих сердечной недостаточностью и имеющих значение фракции выброса левого желудочка >45 %, концентрация дигоксина в сыворотке крови >0,8 нг/мл ассоциируется с повышением риска смерти. У женщин, страдающих сердечной недостаточностью и имеющих низкие значения фракции выброса левого желудочка, дигоксин повышает риск смерти, вне зависимости от концентрации в сыворотке крови.

Диуретики

Более низкие дозы тиазидных диуретиков (например, гидрохлоротиазида или хлорталидона, соответствующие 12,5—25 мг) могут эффективно контролировать артериальную гипертензию у многих пожилых пациентов, сопровождаясь при этом меньшим риском развития гипокалиемии и гипергликемии. В результате реже необходимо назначение заместительной терапии препаратами калия. Калийсберегающие диуретики должны использоваться с осторожностью в пожилом возрасте.  Необходимо вести тщательный мониторинг концентрации калия, особенно при комбинировании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Гипогликемические средства

Дозы гипогликемических средств должны тщательно титроваться. Риск гипергликемии при приеме производных сульфонилмочевины может возрастать с возрастом. Назначение хлорпропамида пожилым пациентам не рекомендуется, поскольку они находятся в группе повышенного риска гипонатриемии вследствие синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона, а также потому, что высокая длительность эффекта препарата повышает риск при развитии нежелательных эффектов или гипогликемии. Риск гипогликемии выше при приеме глибурида, чем при назначении других пероральных гипогликемических средств.

Метформин — производное бигуанида, экскретируемое почками, повышает чувствительность периферических тканей к инсулину и может быть эффективным как при использовании в монотерапии — так и в комбинации с производным сульфонилмочевины. Риск лактацидоза — редкого, но серьезного осложнения терапии — повышается в зависимости от степени поражения функции почек и возраста пациента. Противопоказанием к применению препарата является сердечная недостаточность.

Психотропные лекарственные средства

При ажитации у не психотических пациентов эффект нейролептических средств лишь немногим превосходит таковой плацебо. Нейролептики могут снизить выраженность параноидной симптоматики, но могут усугубить спутанность сознания. Пожилые пациенты, особенно женщины, находятся в группе повышенного риска поздней дискинезии, которая часто является необратимой. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) издало предостережение относительно использования атипичных нейролептиков при лечении нарушений поведения у пожилых пациентов, страдающих деменцией, поскольку обзор плацебоконтролируемых исследований продемонстрировал повышение летальности, связанное с их использованием. Седативный эффект, ортостатическая гипотензия, антихолинергическое действие и акатизия (субъективное двигательное беспокойство) могут наблюдаться у 20 % пожилых пациентов, принимающих нейролептики.

Паркинсонизм, индуцированный лекарственной терапией, может сохраняться от 6 до 9 мес. после завершения приема лекарственного средства. Поэтому нейролептики следует использовать только в случае психоза. В этом случае начальная доза должна составлять примерно четверть обычной начальной дозы для взрослого, повышение ее должно происходить постепенно. При использовании атипичных нейролептиков (например, оланзапина, кветиапина, рисперидона), особенно в более высоких дозах, может развиться экстрапирамидный синдром. Данные клинических исследований, касающиеся дозы, эффективности и безопасности этих средств у пожилых пациентов, ограничены. Таким образом, целесообразно использование препаратов в минимальных дозах.

Использование транквилизаторов и снотворных средств может представлять определенные проблемы. Перед назначением снотворных необходимо тщательно изучить причины бессонницы. Снотворные, не содержащие бензодиазепинов (например, имидазопиридины, алпидем и золпидем), могут использоваться для лечения бессонницы в пожилом возрасте при отсутствии эффекта немедикаментозных методов терапии (например, отказа от напитков, содержащих кофеин, ограничения продолжительности дневного сна, изменения времени отхода ко сну). Эти лекарственные средства связываются, главным образом, с бензодиазепиновыми рецепторами. Имидазопиридины в меньшей степени влияют на сон, чем бензодиазепины, и характеризуются более быстрым началом действия, меньшей выраженностью феномена отдачи и реже вызывают лекарственную зависимость. Необходимо избегать назначения бензодиазепинов длительного действия (например, клоназепама, диазепама, флуразепама), так как они могут кумулировать, приводя к развитию нежелательных эффектов (например, сонливости, нарушений памяти и нарушений равновесия, приводящих к падениям и переломам).

Продолжительность терапии транквилизаторами и снотворными средствами должна, по возможности, быть ограничена, что обусловлено возможностью развития толерантности и лекарственной зависимости; в то же время быстрая отмена препарата может привести к развитию тревожности и бессонницы. Бензодиазепины короткой и средней продолжительности действия, имеющие период полувыведения менее 24 ч (например, алпразолам, лоразепам, оксазепам и темазепам) более предпочтительны, нежели препараты длительного действия, но также могут вызывать нежелательные явления, повышающие риск падений и переломов. Антигистаминные средства (например, дифенгидрамин и гидроксизин) не рекомендуется использовать в качестве транквилизаторов или снотворных, так как они обладают антихолинергическим действием.

Буспирон — частичный агонист серотониновых рецепторов — может быть эффективен при тревожных состояниях, пациенты пожилого возраста хорошо переносят его в дозах до 30мг/сут. Медленное начало анксиолитического эффекта (в течение от 2 до 3 нед) может являться его недостатком при необходимости экстренной терапии.

Из антидепрессантов предпочтение отдается, главным образом, селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторам рецепторов серотонина и дофамина. Эти лекарственные средства равно эффективны трициклическим антидепрессантам, но обладают меньшей токсичностью. Возможным недостатком флуоксетина является длительный период полувыведения, в частности, его активного метаболита. Пароксетин обладает более выраженным седативным эффектом, нежели другие СИОЗС, обладает также антихолинергическим действием и, подобно некоторым другим СИОЗС, ингибирует активность цитохрома Р450 2D6 печени, что обусловливает возможность нарушения метаболизма определенных лекарственных средств, включая некоторые нейролептики, антиаритмические средства и трициклические антидепрессанты. Сертралин обладает наибольшим возбуждающим действием, диарея является наиболее частым его побочным эффектом. Дозы этих препаратов должны быть снижены до 50 %. В настоящее время на рынке представлено много препаратов класса СИОЗС, но данных об их применении в пожилом возрасте опубликовано немного. Трициклические антидепрессанты являются эффективными, но должны использоваться в пожилом возрасте редко, так как существуют более безопасные альтернативные средства.