Седативные препараты для детей. Мышечные релаксанты

Седативные препараты и анксиолитики (транквилизаторы) для ребенка

Диазепам

Оральная абсорбция диазепама намного быстрее у детей, нежели у взрослых; в дозе 0,1-0,3 мг/кг он обычно обеспечивает замечательную седацию с пиком в пределах 1 ч после применения. Внутривенное введение болезненно и плохо переносится; также диазепам может быть введен ректально. Так как печень является основным местом деградации диазепама, препарат должен очень осторожно применяться у детей с заболеваниями печени. Период полувыведения диазепама у новорожденных очень длинный (80 ч), и он не показан к применению у детей до 6 месяцев или до полного созревания метаболических функций печени.

Мидазолам

Мидазолам водорастворим, поэтому он обычно не вызывает болезненных проявлений при внутривенном введении. Следует помнить, что ввиду водорастворимости для достижения ЭЭГ эффекта мидазоламу требуется в три раза больше времени, чем жирорастворимому диазепаму. Клиническая важность этих знаний состоит в необходимости, по крайней мере, 3-минутного интервала между внутривенным введением препаратов для того, чтобы избежать эффекта суммирования. Преимуществом мидазолама является его короткий период полувыведения (~2 ч), чем у диазепама (~18 ч), что позволяет использовать его для премедикации у детей. Мидазолам единственный бензодиазепин, разрешенный FDA к применению у новорожденных; у этой категории пациентов период его полувыведения значительно больше (6-12 ч). Кроме того, описаны случаи тяжелой гипотензии у новорожденных после болюсного введения мидазолама, риск которой значительно возрастает при одновременном применении фентанила. Мидазолам быстро всасывается при:

• внутримышечном (0,1-0,15 мг/кг, максимум до 7,5 мг);

• оральном (0,25-1,0 мг/кг, максимум до 20 мг);

• ректальном (0,75-1,0 мг/кг, максимум до 20 мг);

• назальном (0,2 мг/кг);

• сублингвальном (0,2 мг/кг) введении.

Интраназальное введение доставляет определенный дискомфорт большинству детей. Ввиду потенциальной возможности угнетения дыхания мидазолам следует аккуратно комбинировать с наркотическими препаратами. Совместное применение мидазолама с ингибиторами цитохрома P450, такими как эритромицин, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы протеаз и даже грейпфрутовый сок, приводит к клинически значимому замедлению его метаболизма. В таких случаях следует либо избегать применения мидазолама, либо снижать его дозу на 50%. Еще одну опасность представляет теоретическая возможность развития нейротоксичности при интраназальном применении мидазолама, вследствие проникновения в ЦНС через обонятельный нерв.

Так как нейротоксичность никогда не изучалась и большинство детей отрицательно реагируют на закапывание капель в нос, многие специалисты считают, что этого пути назначения препаратов стоит избегать.

Дексмедетомидин

Дексмедетомидин является селективным а2-адренергическим агонистом с анксиолитическими, седативными и аналгетическими свойствами. Роль этого нового агента в лечении детей требует дальнейших исследований для уточнения его преимуществ и недостатков. Исследование фармакокинетики, включающее 36 детей 2-12 лет, определило период полувыведения препарата, равный примерно 110 мин, со снижением как ЧСС (<15%), так и систолического АД (<25%) на протяжении периода времени с момента увеличения дозировки; эти наблюдения подобны таковым у взрослых. Инфузия со скоростью 2, 4 или 6 мкг/кг/ч (0,33-1,0 мкг/кг) проводилась за 10-минутный период, после чего в течение 1 ч до индукции в анестезию не наблюдалось значительных изменений в частоте дыхания или сатурации кислорода. Только у одного ребенка зарегистрировано повышение АД, но неясно, было ли это связано с введенным препаратом. Кратковременная седация отмечена у всех детей, авторы рекомендуют медленную внутривенную инфузию для уменьшения любых возможных побочных гемодинамических эффектов, которые могут возникать при болюсном введении препарата. Использование дексмедетомидина в качестве основного седативного средства или в комбинации с другим седативным препаратом описано у детей, подвергавшихся катетеризации сердца и различным радиологическим процедурам. Дексмедетомидин также использовался при фиброоптической интубации, для седации детей, которым выполняется краниотомия в сознании, для уменьшения частоты беспокойства при пробуждении и для облегчения синдрома отмены при использовании опиоидов. Кроме того, этот препарат использовался для продленной инфузии у критически больных детей. Таким образом, показания к применению дексмедетомидина у детей не отличаются от таковых у взрослых.

Опиоиды для ребенка

Морфин

Морфин – самый старый широко используемый наркотический аналгетик длительного действия. Его использование у новорожденных (младше 10 дней) остается весьма противоречивым ввиду того, что ранние исследования показали, что морфин вызывает более выраженную, чем меперидин, депрессию дыхания. Более высокий уровень морфина в головном мозге был обнаружен у новорожденных крыс, а не у взрослых особей, что привело к предположению, что проницаемость гематоэнцефалического барьера может частично обуславливать выраженную чувствительность новорожденных к морфину. Это объяснение привело к распространенному убеждению, что дети чувствительнее к эффектам наркотических аналгетиков, чем взрослые. Более поздние исследования выявили зависимость фармакокинетики от возраста. Клиренс морфина у новорожденных замедленный, поэтому низкие дозы будут приводить к высокому плазменному уровню из-за длительного периода полувыведения. У доношенных детей старше 10 дней клиренс морфина может происходить быстрее, соответствуя уровню взрослого.

Проблему повышенной чувствительности дыхательной системы и возраста, в котором происходит ее снижение, еще предстоит решить; исследования на животных предположили, что различия между морфином и фентанилом не связаны с транспортом препарата в головной мозг. Некоторые из этих эффектов могут, тем не менее, объясняться изменениями фармакодинамики, а не просто созреванием гематэнцефалического барьера. Морфин следует с осторожностью применять у доношенных и недоношенных новорожденных без адекватного мониторинга. Для грудных детей старше 6 месяцев, по всей вероятности, характерна нормальная реакция на введение морфина, подобная взрослой.

Меперидин

Меперидину стало уделяться большое внимание, когда было установлено, что он в меньшей степени угнетает дыхательную систему новорожденных, чем морфин. Это различие может быть отчасти обусловлено большей липофильностью меперидина. В отличие от морфина, фракция препарата, проникающего в головной мозг новорожденного, схожа с фракцией препарата, попадающего в мозг старших детей. Как и при назначении других препаратов, новорожденным свойственна индивидуальная вариабельность метаболизма и ответной реакции. Меперидин не предназначен для длительного введения из-за накопления токсического метаболита нормеперидина; этот препарат был изъят из формуляров многих детских больниц.

Фентанил

Фентанил – самый часто используемый наркотический аналгетик у детей разного возраста. Его основным преимуществом является быстрое начало и короткая продолжительность действия. Фентанил обладает большей липофильностью, чем меперидин, и свободно проникает через гематоэнцефаличекий барьер. Окончание действия низких доз фентанила является результатом, в первую очередь, перераспределения, в то время как окончание действия больших доз зависит от элиминации. Высокие дозы фентанила приобретают свойства опиодов продолжительного действия.

Обеспечивая необходимый уровень аналгезии, фентанил не оказывает выраженного влияния на гемодинамику. Дозы фентанила, необходимые для обеспечения анестезии, очень сильно варьируют в зависимости от возраста ребенка, характера хирургического вмешательства, состояния здоровья и использования адьювантов. У новорожденных, подвергающихся абдоминальным операциях, период полувыведения препарата дольше, чем при других процедурах; печеночный кровоток и факторы, которые значительно повышают или снижают печеночный кровоток, такие как положительное давление в конце выдоха (ПДКВ) или использование вазопрессоров, могут изменять фармакокинетику фентанила. Нарушение функции печени при увеличенном внутрибрюшном давлении может также играть роль в изменении кинетики. Следовательно, фармакокинетический и фармакодинамический профиль фентанила может быть разным и более вариабелен у новорожденных, чем у старших детей. Для абдоминальных хирургических вмешательств доношенным новорожденным обычно достаточно дозы 12,5 мкг/кг, в то время как в кардиохирургии используются более высокие дозы (30-100 мкг/кг). Эти дозы безопасны у детей при условии поддержания адекватной вентиляции в послеоперационном периоде; более низкие дозы (2-10 мкг/кг) следует использовать с другими анестетиками, если нет необходимости проведения вентиляции после операции. Так как сердечный выброс у новорожденных детей определяется ЧСС, фентанил-индуцированная брадикардия может быть купирована назначением ваголитиков, таких как атропин или панкурониум.

Альфентанил

Альфентанил элиминируется намного быстрее, чем фентанил; его фармакокинетика зависит от дозы препарата. Это обеспечивает большую широту терапевтического диапазона, так как чем больше введенная доза, тем быстрее происходит элиминация. Клиренс альфентанила у детей более высокий, чем у взрослых. Для альфентанила, как и для любого другого наркотического аналгетика, характерна вариабельность фармакокинетики и фармакодинамики у новорожденных и детей старшего возраста с нарушенным печеночным кровотоком.

Суфентанил

Суфентанил применяется в первую очередь в кардиоанестезиологии; также доказано изменение кинетики препарата в зависимости от возраста, особенно в первые месяцы жизни. Дети способны элиминировать суфентанил быстрее, чем взрослые. Этот препарат следует вводить осторожно из-за высокой вероятности развития брадикардии и асистолии, если совместно не назначается ваголитический препарат. Суфентанил может применяться интраназально в качестве премедикации или аналгетика (2 мкг/кг); однако следует помнить о возможности развития десатурации.

Ремифентанил

Ремифентанил совсем недавно стал доступен для использования в детской анестезиологической практике. Основное преимущество этого опиоида – очень короткий период полувыведения. Исследования у взрослых обнаружили, что даже после продолжительной инфузии за 4 мин концентрация препарата снижается на 50%. Одно исследование, изучавшее фармакокинетику ремифентанила у детей, выявило зависимость объема распределения и клиренса препарата от возраста, однако период полувыведения оставался неизменным. Вопреки фармакокинетике большинства препаратов, новорожденные способны выводить данное лекарственное средство быстрее, чем дети старшего возраста! Это отличие может быть отчасти обусловлено большим объемом распределения с эквивалентным периодом полувыведения. Еще одним интересным моментом является незначительная вариабельность фармакокинетики ремифентанила по сравнению с другими опиоидами, особенно у детей и новорожденных. Это обусловлено участием неспецифических плазменных и тканевых холинэстераз в разрушении ремифентанила, поэтому зрелость функции почек и печени для метаболизма ремифентанила неактуальна. Это также объясняет наличие минимальных различий в периоде полувыведения ремифентанила у взрослых и детей. Этот препарат имеет очень большую практическую значимость у детей с печеночной и почечной недостаточностью. Особенно благоприятная фармакокинетика у новорожденных позволяет обеспечить глубокую опиоидную аналгезию и в то же время избежать гемодинамических проблем и необходимость послеоперационной вентиляции. Одно мультицентровое исследование у детей, которым выполнялась пилоромиотомия, не выявило различий в интраоперационных показателях гемодинамики, времени экстубации, перевода из палаты пробуждения, необходимости в дополнительных аналгетиках или других побочных реакций при сравнении с галотановой анестезией. У старших детей ремифентанил очень удобен при анестезиологическом обеспечении, требующем быстрой оценки неврологического статуса. Он также полезен в детской кардиохирургии, так как создает адекватную опиоидную аналгезию, обеспечивает стабильность гемодинамики и создает условия для ранней экстубации.

В нескольких исследованиях изучали болюсные дозы ремифентанила в качестве альтернативы сукцинилхолину. Одно исследование показало, что 1,25 мкг/кг ремифентанила в сочетании с 4 мг/кг пропофола позволяет всем детям (2-16 лет) проводить успешную интубацию, однако отмечалось более частое развития кашля и более продолжительный период апноэ в группе детей, получавших ремифентанил, по сравнению с применением эквивалентных доз пропофола и сукцинилхолина (1 мг/ кг); ни у одного ребенка из группы ремифентанила не зарегистрировано развитие ригидности грудной клетки. Другое исследование грудных детей в возрасте от 2 до 12 месяцев определило 98% эффективную дозу (ED98) для успешной интубации в обеих группах (~2,9 мкг/кг). Во второй половине данного исследования сравнивали ремифентанил 3 мкг/кг в комбинации с пропофолом 4 мг/ кг и сукцинилхолин в той же возрастной группе и выявили одинаковые условия для интубации; продолжительность апноэ была одинакова в обеих группах. По большому счету, на данный момент недостаточно данных, чтобы поддерживать рутинное назначение ремифентанила вместо сукцинилхолина, и необходимы дальнейшие исследования с моделированием схемы быстрой последовательной интубации. Так как болюсные дозы ремифентанила сопровождаются развитием гипотензии и брадикардии, показано назначение ваголитических препаратов.

У новорожденных и грудных детей необходимо использовать более разведенный препарат и вводить непосредственно в иглу, минуя мертвое пространство удлинителей во избежание отложенного начала действия препарата. У старших детей используется стандартное разведение препарата 50 мкг/мл. В большинстве случаев вслед за болюсной дозой 0,1-0,25 мкг/кг продолжают титровать препарат со скоростью 0,25 мкг/кг/мин. Увеличение или уменьшение скорости инфузии происходит с темпом 0,05-0,1 мкг/кг/мин в зависимости от потребностей во время анестезии. Два исследования сравнили соматический и вегетативный ответ на кожный разрез при титровании ремифентанила у детей и взрослых пациентов. Для блокирования соматической и вегетативной реакции у 50% детей требовалась значительно более высокая доза (примерно в два раза больше), чем у взрослых. Причина такого различия потребности в препарате у детей и взрослых не совсем понятна. Тем не менее, это, безусловно, важное клиническое наблюдение, так как оно предполагает необходимость:

• начала титрования с более высокой скоростью;

• быстрого повышения скорости титрования после первичной оценки реакции;

• добавления закиси азота или другого сильного анестетика;

• добавления другого аналгетика.

Чаще всего используют фиксированную комбинацию 100 мкг ремифентанила с 18 мл пропофола (конечная концентрация ремифентанила 5 мкг/мл) со стартовой скоростью, эквивалентной 150 мкг/кг/мин пропофола для обеспечения замечательных условий для проведения эндоскопических манипуляций. Одно исследование продемонстрировало достаточную стабильность этой смеси в течение 6 часов.

Для практических целей и для безопасности жизненно важно, что бы препарат назначался в виде титрования, причем в отдельный венозный доступ, так как изменение скорости внутривенной инфузии других препаратов может отразиться на увеличении скорости введения опиоидного аналгетика. Для новорожденных и маленьких детей обычно используют помпу для титрования жидкости поддержания, подключают титрование ремифентанила, по возможности, максимально близко к венозному катетеру. В сложных случаях  используют отдельные венозные линии для разных анестетиков.

Еще один важный момент – необходимость обезболивания после прекращения инфузии ремифентанила.  Обычно завершают операцию назначением морфина (0,05-0,2 мг/кг, в зависимости от интенсивности предполагаемой боли) или выполнением регионарного блока до прекращения инфузии ремифентанила. Также используют ремифентанил для обеспечения глубокой аналгезии и достижения ваготонического эффекта с целью снижения артериального давления у детей при хирургии позвоночника. Эта стратегия позволяет избежать влияния вызванных моторных и сенсорных потенциалов, так как для обеспечения анксиолизиса и амнезии могут быть использованы низкие дозы ингаляционных анестетиков или инфузия пропофола.

Мышечные релаксанты

Сукцинилхолин хорошо растворяется в воде и быстро перераспределяется во внеклеточное пространство. По этой причине дозировка для внутривенного введения у грудных детей (2,0 мг/кг) примерно в два раза выше, чем у старших (1,0 мг/кг). Сукцинилхолин единственный короткодействующий релаксант, который эффективен при внутримышечном введении; достаточная мышечная релаксация развивается через 3-4 мин после введения дозы 5 мг/кг у грудных детей и 4 мг/кг у детей старше 6 месяцев. Релаксация скелетных мышц после внутримышечного назначения сукцинилхолина продолжается до 20 мин; раздельное введение препарата в два места или изменение концентрации не приводит к ускорению начала действия релаксанта. В экстренной ситуации сукцинилхолин может быть введен внутриязычно (поднижнечелюстной доступ), что увеличит скорость развития релаксации ввиду более быстрой абсорбции препарата из языка, чем из периферической скелетной мускулатуры.

При внутривенном назначении часто развиваются аритмии, особенно в ходе анестезии галотаном. Предшествующее внутривенное введение атропина (а не внутримышечное введение в премедикации) уменьшает частоту развития аритмий. Остановка сердца может развиваться после однократного введения сукцинилхолина, но чаще встречается при повторном введении; такая остановка может развиваться у детей любого возраста. Несмотря на то, что случаи брадикардии очень редки среди старших детей, есть данные о наблюдении одного 13-летнего ребенка, у которого асистолия развилась через 30-45 с после однократного введения сукцинилхолина с тиопенталом, но без атропина; асистолия развилась до интубации на фоне 100% сатурации и немедленно разрешилась после введения атропина и нескольких компрессий грудной клетки. Более того, возможно, необходимо внутривенно вводить атропин непосредственно перед первой дозой сукцинилхолина у всех детей, включая подростков, за исключением случаев, когда противопоказано развитие тахикардии.

Сукцинилхолину уделяется много внимания ввиду его серьезных осложнений. Возможность развития рабдомиолиза и гиперкалиемии (особенно у мальчиков младше 8 лет, с недиагностированной мышечной дистрофией), а также риск спазма жевательной мускулатуры и развития злокачественной гипертермии способствуют ограничению рутинного использования сукцинилхолина у детей. Выявлено повышение тонуса мышц нижней челюсти (спазм жевательной мускулатуры), но это может быть вариантом нормальной реакции на релаксант. Однако тетания жевательной мускулатуры («стальные челюсти»), приводящая к невозможности даже приоткрыть рот, имеет место при крайнем варианте повышения тонуса жевательной мускулатуры и может сопровождать развитие злокачественной гипертермии. Согласно одному исследованию такую реакцию наблюдлась два раза; ни у одного ребенка злокачественная гипертермия не развивалась, но у одного из них на утро следующего дня был высокий уровень креатинкиназы, превышающий 20000 IU.

Помня об описанных выше предостережениях, нам не следует полностью отказываться от сукцинилхолина, так как это единственный, коммерчески доступный ультракороткий мышечный релаксант, который обеспечивает достаточное, быстрое начало действия.

Показания для внутривенного использования этого препарата у детей следует ограничить:

• полный желудок и лечение ларингоспазма;

• внутримышечное или поднижнечелюстное (подъязычное) введение показано детям с трудностями обеспечения сосудистого доступа, когда необходим быстрый контроль над дыхательными путями.

Есть надежда на появление безопасной альтернативы сукцинилхолину для быстрой последовательной интубации и лечения ларингоспазма (например, высокие дозы рокурониума 1,2 мг/кг). Если новый антагонист миорелаксантов сугаммадекс продемонстрирует безопасность и эффективность у детей, и предварительная способность обеспечивать реверсию глубокого нейромышечного блока будет подтверждена, подавляющее большинство жизнеугрожающих побочных эффектов, сопровождающих сукцинилхолин, исчезнет (при условии, что стоимость сугаммадекса не превысит все потенциальные преимущества отказа от сукцинилхолина).

Недеполяризующие мышечные релаксанты

Сравнение грудных детей со старшими и взрослыми в отношении их ответа на недеполяризующие миорелаксанты показало, что для них характерна более высокая вариабельность и чувствительность к данной группе препаратов. Несмотря на то, что начальная доза для обеспечения нейромышечной блокады в пересчете на кг одинакова у всех возрастов, больший объем распределения и сниженная функция почек и печени у новорожденных сопровождаются низкой скоростью экскреции и, следовательно, пролонгированием нейроплегии. Нейромышечная блокада развивается при более низкой плазменной концентрации препарата.

Выбор недеполяризующего мышечного релаксанта зависит от побочных эффектов и желаемой продолжительности миоплегии. Если необходимо устранить брадикардию (например, при анестезии фентанилом), препаратом выбора будет панкурониум. Векурониум, атракуриум, рокурониум и цисатракуриум удобны при коротких процедурах у детей; они также могут быть использованы для продленной инфузии. Путь экскреции атракуриума и цисатракуриума (элиминация Хоффмана и гидролиз эфиров) делает эти релаксанты особенно удобными в применении у новорожденных и детей с дисфункцией печени или почек. Векурониум особенно ценен, так как не вызывает высвобождения гистамина; однако у новорожденных эффект миоплегии пролонгирован, что делает его похожим на панкурониум.

Клинический профиль рокурониума подобен векурониуму, цисатракуриуму и атракуриуму, но его преимуществом является возможность внутримышечного введения.

В одном исследовании продемонстрировано, что необходимые условия для интубации создавались через 3-4 мин после внутримышечного введения рокурониума в дозе 1 мг/кг у грудных детей и 1,8 мг/кг у детей старше 1 г.; эти эффекты быстрее развивались при введении в дельтовидную мышцу, чем в квадрицепц. Начало действия этих препаратов подобно скорости развития эффекта при внутримышечном введении сукцинилхолина; однако продолжительность действия составляет примерно 1 ч, что является явным недостатком при проведении кратковременных процедур. Скорость развития нейромышечного блока и создание оптимальных условий для интубации при внутривенном введении рокурониума (1,2 мг/кг) сравнимы с таковыми при использовании сукцинилхолина (1,5 мг/кг). Обычно используют эту внутривенную дозу рокурониума в комбинации с тиопенталом (5-6 мг/кг) для быстрой последовательной индукции после преоксигенации у детей, у которых сукцинилхолин может представлять дополнительный риск. Еще более оптимальные условия для интубации трахеи были достигнуты при назначении лидокаина (1 мг/кг) и пропофола (3,0 мг/кг) вместо тиопентала, непосредственно перед введением рокурониума. Большинство детей могут быть интубированы на 45 секунде. Недостаток состоит в том, что продолжительность миоплегии составляет 60-90 мин, что ограничивает их применение длительными вмешательствами или стоит принять тот факт, что пролонгированная нейромышечная блокада более обоснована, чем потенциальный риск краткосрочного действия сукцинилхолина. В свою очередь низкие дозы рокурониума (0,3 мг/кг) в комбинации с ингаляционными анестетиками обеспечивают оптимальные условия для интубации трахеи через 3 мин, а успешная реверсия блока обычно происходит в пределах 15-20 мин.

Ввиду крайней вариабельности реакции у детей дозы миорелаксантов длительного действия следует аккуратно титровать, начиная с одной трети или половины обычно используемой дозы у старших детей. Большинство специалистов рекомендует использовать антагонисты нейромышечной блокады у всех новорожденных и маленьких детей, даже если они клинически пробудились, потому что любое увеличение работы дыхания может приводить к слабости дыхательной мускулатуры и дыхательной недостаточности. Полезными симптомами восстановления являются способность поднять ноги и руки, а также восстановление TOF-ответа при проведении периферической нейростимуляции.

Сугаммадекс

Сугаммадекс – это циклодекстрин, эндоскелет которого формирует водорастворимый комплекс с экзоскелетом рокурониума; он был специально разработан для устранения эффекта рокурониума. Главное преимущество этого препарата состоит в том, что антагонизм возникает в результате ковалентного захвата рецептора, а так как сугаммадекс изготовлен из сахаров, потенциальные побочные эффекты будут минимальны. Этот препарат будет также устранять, но в меньшей степени, эффект других стероидных миорелаксантов, векурониума и панкурониума. Механизм реверсии заключается в снижении плазменной концентрации релаксанта и, таким образом, изменении градиентной концентрации с последующим выталкиванием рокурониума из нейромышечного синапса. Полученные данные предполагают более быстрый антагонизм, нежели при использовании неостигмина/атропина. Важность этого нового подхода к реверсии нейромышечного блока заключается в возможности избежать побочных эффектов неостигмина и антихолинергических препаратов, а также в возможности управлять глубоким нейромышечным блоком. Это очень многообещающее развитие может фактически ликвидировать необходимость использования сукцинилхолина в педиатрической практике, за исключением внутримышечного введения у детей без венозного доступа. Даже в этой ситуации внутримышечно введенный рокурониум может инактивироваться сугаммадексом, при условии введения адекватной дозы. Конечно, данные исследований, полученные на взрослых, очень многообещающие, и если у него будет минимальный профиль побочных эффектов, сугаммадекс может полностью изменить подход к анестезии у детей.