Ретиноиды и старение кожи: типы старения, показания, цена, отзывы

Хотя третиноин много лет назад был одобрен в качестве средства для лечения фотостарения, существуют данные, что он также играет роль в профилактике старения. Данный эффект может быть обусловлен ингибирующим влиянием ретиноидов на металлопротеиназы, оказывающие повреждающий эффект. При воздействии УФ-В-лучей усиливается синтез нескольких ферментов, расщепляющих коллаген. Эти ферменты называются металлопротеиназами матрикса (ММР). Активация генов, кодирующих ММР, приводит к синтезу коллагеназы, желатиназы и стромелизина, которые полностью разрушают коллаген кожи. G.J.Fisher и соавт. продемонстрировали, что аппликации третиноина подавляют активацию этих ММР, оказывающих нежелательный эффект.

Помимо увеличения уровня разрушающих ферментов, таких как коллагеназа, при воздействии УФ-излучения также снижается синтез коллагена. G.J.Fisher и соавт. продемонстрировали, что в течение 24 ч после однократного воздействия УФ-излучения синтез АР-1 начинается только тогда, когда 2 фактора транскрипции (c-Jun и c-Fos) провзаимодействуют друг с другом. АР-1 способен активировать гены, кодирующие ММР, что может приводить к выработке коллагеназы, желатиназы и стромелизина. Полностью трсшс-ретиноевая кислота препятствует повышению содержания белка c-Jun в ответ на воздействие УФ-излучения. Хотя при воздействии полностью трансретиноевой кислоты уровни мРНК, участвующей в синтезе белка c-Jun, остаются высокими (указывает на то, что активация гена, кодирующего c-Jun, произошла), концентрация самого белка снижается. Местно используемые средства, содержащие ретиноевую кислоту, вероятно, снижают способность УФ-излучения активировать белок c-Jun и активируют разложение белка с помощью убиквитин-протеасом синтез коллагена типов I и III существенно снижается. При предварительном нанесении полностью ретиноевой кислоты (третиноина) синтез проколлагена при воздействии УФ-излучения не нарушается. Таким образом, предварительная обработка кожи с помощью ретиноидов местного действия (при систематическом применении ретиноидов), вероятно, окажется эффективным методом, как профилактики, так и лечения фотостарения.

• Положительные эффекты.

Ретиноиды показали свою эффективность при лечении:

• угревой болезни;

• псориаза;

• ихтиоза;

• кератодермии и некоторых других заболеваний.

В действительности существует более 125 разновидностей дерматологической патологии, при которых эффективно назначение ретиноидов. В ходе многочисленных исследований изучалась эффективность ретиноидов в качестве препаратов для лечения и профилактики фотостарения. Результаты первых из этих исследований, в ходе которых в целях улучшения состояния кожи с признаками фотостарения использовался третиноин, были опубликованы в 1986-м и 1988 г. После этого аналогичные результаты были отмечены при проведении множества других исследований и при использовании ретиноидов в клинической практике. В ходе одного из рандомизированных одноцентровых исследований 100 испытуемых были разделены на 3 группы.

Пациенты 1-й группы получали 0,1% третиноин, 2-й группы - 0,025% третиноин, а 3-й группы - плацебо в виде крема. В группах, где был назначен третиноин в концентрациях 0,1 и 0,025%, отмечалось статистически значимое улучшение состояния кожи с признаками фотостарения по сравнению с состоянием кожи в группе пациентов, использовавших плацебо.

К гистологическим изменениям, возникающим при применении ретиноидов, относятся исчезновение атипии клеток, увеличение плотности рогового слоя, уменьшение скученности меланина в клетках базального слоя и нормализация полярности кератиноцитов, проявляющаяся в виде усиления признаков дифференцировки клеток по мере их продвижения к поверхностным слоям. Ультраструктурные изменения, отмечаемые при использовании ретиноидов, включают гиперпролиферацию кератинопитов (например, увеличение ядра, числа рибосом и т.д.) и снижение размеров меланосом.

Важными звеньями механизма фотостарения являются изменения в структуре и содержании коллагена – коллаген I типа замещается коллагеном III типа. Установлено, что ретиноиды ускоряют синтез коллагена у лиц с признаками фотостарения. При местном применении 0,1% третиноина помимо предотвращения разрушения коллагена, что было описано выше, в коже происходит частичное восстановление содержания коллагеновых волокон I типа. Кроме того, после аппликаций 0,1%  третиноина отмечается увеличение содержания стабилизирующих волокон, представленных коллагеном III типа.

• Побочные эффекты.

Побочные эффекты при использовании ретиноидов возникают в том случае, когда вещество связывается с подтипами рецепторов, не участвующих в реализации желаемого биологического эффекта вещества. Чем больше сродство ретиноидов к специфическим рецепторам, тем меньше отмечается побочных эффектов. Новое поколение ретиноидов, предназначенных для применения в дерматологии, было синтезировано таким образом, чтобы снизить частоту возникновения побочных эффектов. Это было достигнуто за счет повышения избирательности связывания ретиноидов с RARy. Тем не менее, при местном использовании этих улучшенных препаратов побочные эффекты все равно отмечаются, что, вероятно, связано с особенностью RARy.

Наиболее частыми побочными эффектами при использовании местных ретиноидов являются:

• раздражение кожи;

• десквамация;

• покраснение.

Усиление десквамации и отмечающееся в результате шелушение кожи являются следствием усиленной пролиферации кератиноцитов, что подтверждается увеличением числа фигур митоза и экспрессии маркеров дифференцировки при данных симптомах. Выраженность вышеуказанных побочных эффектов, по всей видимости, зависит от типа и дозировки, назначаемых ретиноидов, при этом побочные эффекты обычно возникают в течение 2-4 дней с момента начала местного лечения. По данным новых исследований, у пациентов может отмечаться максимально возможное снижение выраженности клинических признаков фотостарения кожи без развития дерматита, ассоциированного с использованием ретиноидов. Иначе говоря, ученым удалось добиться возникновения положительного эффекта ретиноидов (снижение выраженности признаков фотостарения) без появления раздражающего эффекта. Это было продемонстрировано в исследовании, в ходе которого сравнивались эффекты третиноина при его назначении в двух разных концентрациях (0,1 и 0,025%). Хотя в обеих группах пациентов, получавших разные концентрации препарата, эффективность лечения фотостарения оказалась одинаковой, выраженность раздражения кожи существенно различалась. В группе пациентов, использовавших 0,1% третиноин, частота появления раздражения практически в 3 раза была выше, чем в группе пациентов, использовавших 0,025% третиноин. По всей видимости, это раздражение обусловлено активацией определенных рецепторов, что подтверждается отсутствием гиперплазии эпидермиса или десквамации при аппликации третиноина на кожу трансгенных мышей со сниженным числом RAR. Учитывая вышесказанное, можно утверждать, что разработка новых ретиноидов, обладающих сродством к специфическим рецепторам, и подбор подходящих дозировок может приводить к снижению частоты возникновения раздражения, шелушения и десквамации кожи.

Еще одним побочным эффектом местного применения ретиноидов является эритема. Она приводит к нарушению комплаентности. В основе возникновения данного побочного эффекта лежат различные механизмы, которые, по всей видимости, не связаны с активацией рецепторов. Пациенты, страдающие розацеа или имеющие естественно розовый цвет кожи, обычно очень беспокоятся при возникновении эритемы. Частоту возникновения всех видов раздражения кожи можно снизить с помощью методов, описанных в одном опыте. В  ходе исследования, проведенного в конце 1990-х годов, было установлено, что после 48-недельного курса лечения с помощью 0,05% третиноина 1 раз в день положительный эффект можно поддерживать путем применения вещества 3 раза в неделю в течение 24 дополнительных недель. Третиноин следует использовать не менее 3 раз в неделю. В этом же исследовании было показано, что выраженность достигнутого при первичном лечении (назначение третиноина 1 раз в день) положительного эффекта снижается, если в качестве поддерживающей терапии третиноин назначается 1 раз в неделю. Также было установлено, что при прекращении терапии положительный эффект исчезает в течение 24 недель. Учитывая вышесказанное, можно сделать вывод о том, что для поддержания положительного клинического эффекта пациенты должны использовать третиноин не менее 3 раз в неделю.

Пациенты, получающие третиноин, также часто предъявляют жалобы на сухость кожи. Применение ретиноидов приводит к шелушению, в результате чего пациенты считают, что их кожа стала сухой. Однако механизм развития шелушения кожи отличен от механизма появления сухости кожи. Сухость кожи отчасти является следствием повышения ТЭПЖ, развивающейся на фоне местного применения ретиноидов. Увеличение ТЭПЖ является характерным эффектом местно назначаемых ретиноидов, Считается, что данный эффект возникает из-за изменения барьерной функции рогового слоя, а именно из-за увеличения его проницаемости для жидкости. Хотя ретиноиды ускоряют пролиферацию клеток, при этом снижается биосинтез керамидов (по крайней мере, на краткосрочный период). Снижение уровня керамидов, являющихся значимой составляющей барьера для прохождения жидкости через роговой слой, отчасти объясняет развитие сухости кожи при использовании ретиноидов.

Частоту возникновения побочных эффектов, обычно отмечающихся при использозании ретиноидов, можно снизить за счет уменьшения концентрации и частоты нанесения ретиноидов на кожу. Лечение следует начинать с помощью препаратов, содержащих ретиноиды в наименьших дозировках. Сначала можно использовать ретинол местного действия. Как только пациент сможет использовать ретинол ежедневно перед сном, дозировку препарата можно будет увеличить. После того как будет достигнута максимальная дозировка ретинола, пациента можно будет перевести на рецептурные ретиноиды. Например, пациенту можно будет назначить препарат Tri-Luma, который включает гидрохинон, третиноин и слабодействующий стероидный компонент. Слабодействующий стероидный компонент препятствует появлению раздражения кожи, а гидрохинон ускоряет процесс исчезновения солнечного лентиго, благодаря чему пациент остается доволен результатом и повышается уровень комплаенса. Независимо от того, какой препарат будет назначен (ретинол, Tri-Luma или Differin), при лечении пациентов с чувствительной кожей частоту его применения можно медленно увеличивать по мере снижения чувствительности кожи больного. Концентрацию ретиноидов можно увеличивать тогда, когда больной будет применять препарат с наименьшей концентрацией ретиноидов ежедневно на ночь в течение 3 мес. и при этом у него не возникнет шелушение и покраснение. По наблюдениям, наибольший комплаенс и польза от лечения отмечаются в том случае, если при назначении терапевтической схемы врач тщательно информирует пациента о том, как следует использовать ретиноиды.

Важны инструкции, которые необходимо дать пациентам, начинающим лечение с помощью ретиноидов впервые. Важно не начинать использовать раздражающие вещества, такие как отшелушивающие средства для лица, вещества для химического пилинга и микродермабразии, одновременно с ретиноидами. Эти препараты можно будет включить в схему лечения позже, как только чувствительность кожи пациента к ретиноидам существенно снизится. Тем не менее, многие дерматологи отмечают, что пациенты, в течение длительного времени использующие гидроксикислоты, ощущают менее выраженное раздражение кожи в момент начала применения ретиноидов, чем пациенты, ранее не пользовавшиеся гидроксикислотами. Причина этого явления на данный момент неясна. Однако считается, что гидроксикислоты способствуют улучшению барьерной функции кожи, в результате чего впитывание ретиноидов снижается. Толерантность кожи к ретиноидам можно повысить путем применения последних в сочетании с увлажнителями, восстанавливающими барьерную функцию кожи.

• Тератогенность.

Доказано, что риск возникновения нарушений эмбрионального развития существенно увеличивается при использовании ретиноидов, особенно при пероральном применении. Целесообразность местного применения ретиноидов женщинами детородного возраста является предметом дискуссий, что связано с возможностью всасывания веществ и оказания системного эффекта. Женщинам детородного возраста следует назначать данные препараты с особой осторожностью (например, при лечении псориаза или угревой болезни), при этом следует подбирать препараты с клинически доказанной большой широтой терапевтического диапазона. Хотя по данным многочисленных исследований некоторые местные препараты, содержащие ретиноиды, не оказывают тератогенного эффекта, курс лечения местными ретиноидами у кормящих и беременных женщин рекомендуется прерывать. Например, по данным одного контролируемого исследования, в ходе которого гель, содержащий третиноин в концентрации 0,025%, ежедневно в течение 14 дней наносился на кожу лица, шеи и верхней части груди, обусловленные лечением колебания уровней эндогенных ретиноидов в плазме были ниже, чем колебания уровней ретиноидов, обусловленные алиментарными факторами или суточными ритмами. В ходе другого широкомасштабного исследования существенных различий в частоте возникновения врожденных пороков у детей, матери которых в I триместре беременности использовали третиноин местного действия, и у детей, матери которых при беременности не получали ретиноиды, выявлено не было.

• Ретиноиды и воздействие солнечных лучей.

Многие пациенты и врачи выражают беспокойство по поводу того, что местное применение третиноина может являться причиной повышения фоточувствительности, так как при ежедневном использовании вещества роговой слой кожи истончается и становится более плотным. Причиной появления подобного беспокойства также отчасти явилось то, что препарат рекомендуется использовать только в ночное время суток. Данная рекомендация обусловлена не повышением фоточувствительности, а тем, что третиноин разрушается под воздействием солнечного света. На сегодняшний день установлено, что MED не зависит от того, использовал человек ретиноиды местного действия перед воздействием УФ-излучения или нет. Данный факт доказывает то, что ретиноиды не обладают фототоксичностью или фотосенсибилизирующей активностью.