Оланзапин при шизофрении. Исследование эффективности препарата

Психомоторное возбуждение часто сопровождает острые состояния при шизофрении и биполярной мании. Тяжелое психомоторное возбуждение может сопровождаться вербальной и физической агрессией, создавая опасность, как для самих пациентов, так и для их окружения. Таким образом, пациентам, находящимся в состоянии острого психомоторного возбуждения, требуется срочное лечение, нацеленное на быстрое купирование симптоматики. Данное требование наряду с тем, что пациенты могут отказаться от приема пероральных препаратов, часто вызывает необходимость использовать парентеральные лекарственные формы. Для лечения психомоторного возбуждения обычно используют типичные антипсихотики и бензодиазепины в виде монотерапии или в комбинации друг с другом. При этом применение типичных антипсихотиков нередко приводит к возникновению экстрапирамидных симптомов, включая острую дистонию и акатизию, а введение бензодиазепинов может вызвать чрезмерную седацию больных. Кроме того, в монографии по лоразепаму, препарату, часто использующемуся при психомоторном возбуждении, содержится предупреждение о том, что его нежелательно применять при психотических реакциях. Широко назначаемые в пероральных лекарственных формах для долгосрочной поддерживающей терапии атипичные антипсихотики по сравнению с типичными препаратами характеризуются. Исходя из этого, купирующая терапия внутримышечными формами атипичных антипсихотиков может облегчить перевод на пероральную поддерживающую терапию препаратами этой группы.

Оланзапин – эффективность и безопасность терапии

При проведении многочисленных рандомизированных клинических исследований показано, что внутримышечная форма оланзапина безопасна и эффективна при лечении острого психомоторного возбуждения и что его концентрация достигает максимума в течение 15-45 мин после инъекции в сравнении с 3-6 ч. У госпитализированных пациентов с диагнозом «шизофрения» оланзапин при внутримышечном применении развивал свое действие быстрее и с меньшим числом экстрапирамидных побочных эффектов по сравнению с внутримышечной формой галоперидола. Более того, достигнутая редукция психомоторного возбуждения сохранялась после перевода с внутримышечного оланзапина на пероральную антипсихотическую терапию. У пациентов же с биполярной манией внутримышечное введение оланзапина позволяло достигнуть большей редукции тяжести психомоторного возбуждения, чем при применении внутримышечного лоразепама. Таким образом, согласно результатам этих исследований, внутримышечная форма оланзапина позволяет достигать более эффективной редукции симптоматики по сравнению с внутримышечными формами некоторых других доступных лекарственных препаратов, применяющихся для лечения острого психомоторного возбуждения.

Пациенты с высокими степенями психомоторного возбуждения часто не включаются в РКИ, поскольку они не всегда способны предоставить свое согласие на участие до начала лечения. Поэтому те данные по терапевтической эффективности в плане купирования психомоторного возбуждения, которые были получены в рамках РКИ, не обязательно будут соответствовать клинической практике при лечении больных с тяжелым состоянием, поступающих в стационар или палаты экстренной медицинской помощи, т.е. тех больных, которым в большей степени показано применение быстродействующих препаратов. В обсервационных исследованиях обычно используются более мягкие критерии отбора по сравнению с РКИ, что позволяет получать в них данные, более полно отражающие эффективность терапии в условиях обычной клинической практики.

Основной целью данного исследования являлось сравнение эффективности внутримышечной формы оланзапина с внутримышечными формами типичных антипсихотиков по данным средней динамики баллов по шкале PANSS-EC через 2 ч после инъекции у пациентов с острым психомоторным возбуждением. Терапевтические группы также сравнивались и по другим показателям эффективности и переносимости.

Методы исследования

Исследуемая популяция

В общей сложности в исследовании приняли участие 2011 пациентов возрасте не моложе 18 лет. Отбор больных производился в исследовательских центрах 15 стран: Австралии, Болгарии, Канаде, Чешской республике, Египте, Венгрии, Израиле, Корее, Мексике, Румынии, России, Саудовской Аравии, Словакии, Словении и Турции. В исследование могли включаться пациенты, у которых имелись зарегистрированные в каждой отдельной взятой стране показания для применения оланзапина, поступившие на стационарное лечение, состояние которых требовало применения, по крайней мере, одной инъекции короткодействующего внутримышечного антипсихотика.

Дизайн исследования

Данное проспективное обсервационное свободное от интервенциональных вмешательств исследование состояло из двух фаз. На стадии купирующей терапии контрольными отметками оценки динамики состояния являлись 2, 24 и 72 ч, 7 суток после введения 1-й инъекции препарата исследования и момент перевода пациента на пероральную антипсихотическую терапию.

Терапевтические группы

С целью статистического сравнения пациенты были распределены по двум группам:

• в 1-ю вошли те, кому при 1-й инъекции был введен оланзапин;

• во 2-ю – другие внутримышечные антипсихотики независимо от того, какие препараты вводились при последующих инъекциях.

При последующих внутримышечных инъекциях могли вводиться как прежние препараты, так и другие.

Параметры оценки

При обследовании пациента собирались демографическая информация, психиатрический анамнез, информация по препаратам и производилась оценка клинического статуса. Эффективность лечения оценивалась на контрольных отрезках времени и на момент перевода на пероральную терапию, по данным динамики изначальных показателей баллов по шкале позитивной и негативной симптоматики – компонент возбуждения и шкале общего клинического впечатления – тяжесть заболевания. В качестве основного параметра эффективности выступала динамика изначальных баллов по шкале PANSS-EC через 2 ч после первой инъекции препарата исследования.

Терапевтический ответ был определен как не менее чем 40% редукция исходного балла по PANSS-EC. Обострение определялось как необходимость дополнительного внутримышечного введения антипсихотиков после достижения изначального терапевтического ответа, а также на основании мнения исследователей как для всех пациентов, так и для популяции ответивших на терапию. Также оценивалась доля пациентов, которым в любое время на этапе проведения купирующей терапии требовалась фиксация.

Результаты

В общей сложности в стадию купирующей терапии исследования вошли 2011 пациентов, из которых 1294 пациентам при 1-й инъекции был введен оланзапин, а 717 – другие внутримышечные антипсихотики. Доля пациентов, полностью завершивших этап купирующей терапии в группе оланзапина, составила 98,0%, а в группе других антипсихотиков – 96,8%. Основной причиной исключения из исследования стала невозможность проведения катамнестического наблюдения.

В стадию купирующей терапии вошло приблизительно одинаковое число мужчин и женщин, средний возраст пациентов составил 36,3±11,65 года. Большая часть пациентов поступили с диагнозом шизофрении. Приблизительно половина пациентов до вступления в исследование не принимали антипсихотики. У большинства больных на момент начала исследования отмечалась высокая степень психомоторного возбуждения с выраженной или тяжелой тяжестью заболевания.

У пациентов, получавших внутримышечно оланзапин, на всех временных отрезках на стадии купирующей терапии отмечалось достоверно более значимое снижение тяжести симптоматики по сравнению с пациентами, получавшими внутримышечно другие антипсихотики. Через 2 ч после 1-й инъекции балл по шкале РАУЭЭ-ЕС у пациентов, получавших внутримышечно оланзапин, в среднем снизился на -6,53, а у получавших другие антипсихотики - на -5,71; по шкале CGI-S снижение балла составило -0,67 и -0,56 соответственно. На момент перевода на пероральную антипсихотическую терапию у пациентов, получавших внутримышечно оланзапин, также отмечалось достоверно более выраженное снижение тяжести симптоматики по сравнению с пациентами, получавшими другие антипсихотики. Кроме того, применение внутримышечного оланзапина ассоциировалось с более быстрым переводом на пероральные антипсихотики по сравнению с другими антипсихотическими препаратами.

У пациентов, получавших внутримышечно оланзапин, на всех отрезках наблюдения на стадии купирующей терапии и на момент перевода на пероральную терапию отмечалась достоверно более выраженная редукция тяжести симптоматики по сравнению с галоперидолом. При сравнении внутримышечных форм оланзапина и зуклопентиксола через 2 ч после 1-й инъекции в группе оланзапина отмечалось достоверно более выраженное уменьшение тяжести симптоматики, однако эти различия исчезали на последующих контрольных отрезках наблюдения. В свою очередь при применении зуклопентиксола по сравнению с галоперидолом отмечалась достоверно большая редукция тяжести симптоматики через 2 ч и через 7 суток после 1-й первой инъекции.

При анализе пациентов с высокой и низкой выраженностью психомоторного возбуждения между внутримышечными формами оланзапина и других антипсихотиков не выявлено достоверных различий по эффективности через 2 ч после 1-й инъекции. Аналогичным образом через 2 ч не выявлялось различий между эффективностью внутримышечными формами оланзапина и других антипсихотиков среди пациентов с острой манией или шизофренией.

При применении внутримышечной формы оланзапина критерий терапевтического ответа был достигнут у большей доли пациентов по сравнению с пациентами, получавшими внутримышечные формы других антипсихотиков, при этом статистически достоверные различия определялись через 24 и 72 ч и 7 сут.

Доля пациентов, которым была введена только одна единственная инъекция, составила 33,2% для оланзапина и 36,7% – для других антипсихотиков. Из 717 пациентов, получавших внутримышечные формы других антипсихотиков, 436 получали галоперидол и 107 – зуклопентиксол. Средняя доза составила 10,1±1,97 мг для оланзапина, 9,1 ± 10,5 2 мг для галоперидола и 93,3±9,4 мг для зуклопентиксола. Оставшиеся 174 пациента получали комбинированную антипсихотическую терапию или внутримышечные формы других антипсихотиков. Среди других антипсихотиков наиболее часто использовали однократные инъекции внутримышечных форм левомепромазина и дроперидола. Самыми распространенными комбинациями внутримышечных антипсихотиков стали левомепромазин + галоперидол и хлорпромазин + галоперидол.

Нежелательные явления

Нежелательные явления наблюдались во всех терапевтических группах. Но чаще возникали в терапевтической группе монотерапии внутримышечной формой зуклопентиксола по сравнению с группами монотерапии оланзапином или галоперидолом. Между терапевтическими группами определялись достоверные различия по встречаемости специфических НЯ, особенно это касалось распространенности экстрапирамидных побочных эффектов при применении галоперидола и зуклопентиксола. Смертельных случаев в исследовании не зарегистрировано.

Большинство пациентов за время исследования получали, по крайней мере, один сопутствующий пероральный антипсихотик. Пациентам, которым во время 1-й инъекции вводился оланзапин, чаще в качестве дополнительного антипсихотика назначался перорально оланзапин, остальным же чаще назначалась сопутствующая терапия пероральным галоперидолом или оланзапином. Пролонгированные формы антипсихотиков чаще назначались пациентам, получавшим внутримышечные формы других антипсихотиков по сравнению с внутримышечным оланзапином. Кроме того, большей части пациентов назначались другие, кроме антипсихотиков, сопутствующие психотропные препараты. Эти препараты реже сопутствовали внутримышечному введению оланзапина. По сравнению с пациентами, получавшими внутримышечную форму оланзапина, пациентам, получавшим внутримышечно другие антипсихотики, наиболее часто назначались антихолинергические препараты или анксиолитики и гипнотики. Сильная выраженность психомоторного возбуждения диктовала у многих пациентов необходимость физической фиксации. Несмотря на то, что больные с сильно выраженным психомоторным возбуждением в группе оланзапина встречались реже, доли пациентов, требующих фиксации между терапевтическими группами достоверно не различались.

Обсуждение

В данном проспективном межрегиональном обсервационном исследовании в натуралистических условиях оценивали эффективность и переносимость внутримышечной формы оланзапина в сравнении с внутримышечными формами других изученных антипсихотиков при лечении острого психомоторного возбуждения у пациентов с шизофренией и биполярной манией. По данным авторов, это первое крупное многонациональное обсервационное исследование «реальной» эффективности и переносимости внутримышечной формы оланзапина при лечении психомоторного возбуждения. До последнего времени было проведено мало натуралистических исследований эффективности внутримышечного оланзапина. В наиболее масштабном из них было изучено около 300 пациентов. По данным рандомизированных контролируемых клинических исследований, внутримышечное применение оланзапина при лечении пациентов с психомоторным возбуждением в рамках шизофрении или биполярной мании приводило к быстрому и эффективному уменьшению выраженности симптоматики. Однако в большей части в РКИ не включались пациенты с высокими степенями психомоторного возбуждения, таким образом, у участников этих исследований средний балл по PANSS-EC составлял 17-19, а по шкале CGI - 4,6, что указывает на умеренную выраженность заболевания. Для сравнения необходимо привести данные последних обсервационных исследований, изучавших пациентов с острым возбуждением, в которые были включены больные с более высокими уровнями психомоторного возбуждения и большей тяжестью заболевания на стадии купирующей терапии.

В данном исследовании у пациентов, получавших внутримышечно оланзапин, через 2 ч после 1-й инъекции отмечалась достоверно более выраженная редукция тяжести симптоматики по сравнению с больными, получавшими внутримышечные формы других антипсихотиков. Сходные результаты получены при сравнении пациентов, которым при 1-й инъекции вводили оланзапин, галоперидол или зуклопентиксол. В предшествующих РКИ сообщалось, что внутримышечное введение оланзапина в сравнении с галоперидолом ассоциировалось с более выраженной благоприятной динамикой по шкале PANSS-EC через 2 ч после инъекции, однако в эти исследования включались больные с менее выраженным психомоторным возбуждением. В обсервационном исследовании Centorrino и соавт. приводят сведения о значимом симптоматическом улучшении у пациентов с психомоторным возбуждением через 2 ч после инъекции. San и соавт. также указывали на редукцию среднего балла по PANSS-EC через 2 ч после внутримышечной инъекции оланзапина пациентам с психомоторным возбуждением в рамках шизофрении или биполярной мании. В обоих этих исследованиях выраженность редукции симптоматики была больше, чем в данном исследовании; сходная картина продемонстрирована и в отношении частоты терапевтического ответа.

В данном исследовании до 5 инъекций и более требовалось приблизительно 19% пациентов, получавших внутримышечно оланзапин, и 26% – внутримышечные формы других антипсихотиков. Отчасти это может быть связано с тем, что исходно психомоторное возбуждение у пациентов из группы оланзапина было менее выражено. Единственной инъекции было достаточно лишь небольшой доле пациентов в каждой терапевтической группе. Это соотносится с данными РКИ, выполненного на пациентах с биполярной манией, в котором однократной инъекции было достаточно 26% пациентов. Эти данные различаются от результатов других натуралистических исследований, проводившихся на пациентах, поступающих в палаты интенсивной психиатрической помощи, и от РКИ, проведенных на пациентах с более умеренными степенями психомоторного возбуждения. San и соавт. предположили, что данное несоответствие может происходить за счет большей доступности квалифицированного персонала в условиях палаты экстренной психиатрической помощи по сравнению с обычными госпитальными условиями, а в данное исследование включались больные, находящиеся в тех и других условиях. Учитывая высокую выраженность психомоторного возбуждения у больных, участвующих в натуралистическом исследовании, по сравнению с контролируемыми исследованиями, важно отметить, что в данном исследовании не наступило ни одного смертного случая.

В целом в группе пациентов, получавших внутримышечно оланзапин, сопутствующие препараты назначались реже независимо от исходной выраженности психомоторного возбуждения. Наряду с этим пациенты из терапевтической группы других антипсихотиков чаще получали сопутствующие анксиолитики/гипнотики. Сходные результаты получены в РКИ, в которых сравнивали три лекарственные формы оланзапина и другие препараты при лечении острого возбуждения или агрессии. На основании этих данных были сделаны предположения, что именно за счет более благоприятного профиля в отношении экстрапирамидных побочных эффектов и более выраженного воздействия на психомоторное возбуждение по сравнению с внутримышечными формами других антипсихотиков внутримышечный оланзапин не требует столь частого назначения сопутствующих лекарственных средств.

В заключение необходимо отметить, что применение внутримышечной формы оланзапина ассоциировалось с более эффективной редукцией степени острого психомоторного возбуждения и с принципиально иным и более благоприятным профилем побочного действия по сравнению с внутримышечными формами других изученных антипсихотиков. Результаты этого исследования подтверждают относительное преимущество внутримышечной лекарственной формы оланзапина перед изученными типичными антипсихотиками в лекарственной форме для внутримышечного введения при лечении острого психомоторного возбуждения.