Купирование симптомов алкогольного абстинентного синдрома. Исследование альтернативных препаратов

Клинические проявления алкогольного абстинентного синдрома включают в себя физиологические нарушения, связанные с прекращением употребления алкоголя, и психопатологическую симптоматику, такую как тревога, депрессия, дисфория, раздражительность и нарушения сна. Большинство подходов к алкогольной дезинтоксикации направлено на лечение физиологических нарушений, в том числе предупреждение судорожных припадков. Между тем наличие психопатологической симптоматики может привести к рецидиву алкогольной зависимости и неблагоприятным прогнозам в отношении течения алкоголизма. Нейробиологические механизмы ААС достаточно сложны ), но очевидно, что судорожная готовность и нейротоксичность являются результатом нарушения баланса между ингибирующей и возбуждающей нейротрансмиттерными системами и опосредуются метил-аспартатной системой.

Психопатологические симптомы, такие как тревога, депрессия и дисфория, имеют в своей основе нарушения в глутаматергической и ГАМКергической, а также в других нейротрансмиттерных системах. Для пациентов с коморбидными аффективными нарушениями особенно характерно развитие психопатологических симптомов во время ААС, поскольку при ААС аффективные нарушения усиливаются. Некоторые исследователи считают, что в этиологии алкоголизма и аффективных расстройств могут играть роль общие нейробиологические механизмы, в то время как другие ученые предлагают гипотезу «самолечения», в рамках которой употребление алкоголя рассматривается как способ уменьшения стресса, тревоги и депрессии.

Исходя из того факта, что «острое» введение этанола приводит к нарушению функций некоторых рецепторов, можно предположить наличие механизмов нейрональной компенсации за счет изменения числа или функции этих рецепторов. Например, вещества, потенцирующие функцию ГАМКергических рецепторов типа А, часто демонстрируют перекрестную толерантность с этанолом. Хроническое употребление этанола снижает функционирование ГАМКергических рецепторов типа А и экспрессию субъединиц ГАМКергических рецепторов типа А в нервной ткани. Нейрональные изменения, приводящие к развитию ААС и судорожных припадков, по-видимому, происходят из-за компенсации острых эффектов этанола. Например, существуют неоспоримые доказательства того, что чувствительность к возбуждающим эффектам антагонистов ГАМКергических рецепторов типа А повышается в период ААС. Кроме того, микроинъекции веществ, активирующих ГАМКергические рецепторы типа А, могут предупреждать судорожные припадки во время ААС. Бензодиазепиновые транквилизаторы, воздействующие на ГАМКергические рецепторы типа А через бензодиазепиновые рецепторы, являются средствами стандартной и наиболее эффективной терапии ААС на сегодняшний день.

Основным принципом лечения ААС является замещение эффектов алкоголя действием седативных препаратов, таких как бензодиазепины и барбитураты. Эти седативные препараты, по-видимому, не влияют на основные механизмы формирования зависимости и обладают собственным аддиктивным потенциалом. И. Рюкеш и соавт. сообщили, что в течение первого года лечения алкоголизма частота рецидивов составляет 44%. Высокий уровень рецидивирования заболевания подчеркивает необходимость поиска альтернативных методов лечения и делает актуальным вопрос о том, не влияет ли использование бензодиазепинов на неблагоприятный прогноз заболевания. Нежелательные эффекты бензодиазепинов, в частности их способность вызывать зависимость, требуют поиска новых способов лечения с более низким риском. Кроме того, растет число данных о том, что повторные дезинтоксикации с использованием этих препаратов могут вызвать долгосрочные когнитивные нарушения и вследствие этого фактически утяжелить течение заболевания. Поскольку у бензодиазепиновых транквилизатроов имеется высокий аддиктивный потенциал, они не показаны для профилактики рецидивов после острого периода синдрома отмены.

Другим нейрональным механизмом, отражающим острые эффекты этанола, является снижение глутаматергической нейротрансмиссии. Алкоголь действует как антагонист NMDA-рецепторов в срезах мозга, изолированных нейронах в культуре клеток и отдельных каналах нейрона, изученных методом «пэтч-кламп». Влияние алкоголя на NMDA-рецепторы играет важную роль в механизмах, лежащих в основе алкогольной интоксикации и ААС. Хроническая алкогольная интоксикация вызывает компенсаторное повышение числа NMDA-рецепторов в различных областях головного мозга. После отмены этанола в период ААС это вызывает усиление NMDA-нейротрансмиссии и может вызвать судороги – типичный компонент ААС. Во время ААС происходит также компенсаторное усиление глутаматергической нейротрансмиссии за счет усиленного высвобождения глутамата. Антагонисты NMDA-рецепторов продемонстрировали способность блокировать судорожные припадки во время ААС. Поэтому препараты, блокирующие NMDA-рецепторы или снижающие NMDA-нейротрансмиссию путем снижения высвобождения глутамата могут эффективно уменьшать тяжесть ААС и, возможно, предупреждать ранние рецидивы у больных алкоголизмом в начальном периоде трезвости.

Антиглутаматергический антиконвульсант ламотриджин является эффективным в терапии эпилепсии различной этиологии. Пилотные данные позволяют предположить, что этот препарат может успешно использоваться также в лечении аффективных нарушений. Данные литературы свидетельствуют об эффективности применения мемантина для лечения депрессии у пожилых пациентов и пациентов, перенесших инсульт. Однако, несмотря на наличие данных об эффективности ламотриджина при лечении судорожных припадков, а также в терапии болезни Альцгеймера и депрессивных расстройств у пожилых пациентов, целесообразность их использования при остром и протрагированном ААС не была систематически изучена. Поэтому важным и актуальным представляется систематическое изучение эффективности применения этих препаратов, влияющих на разные компоненты глутаматергической нейропередачи, при лечении ААС.

Третьим основным подтипом нейрональных рецепторов, вовлеченных в механизмы, лежащие в основе ААС, являются дигидропиридин-чувствительные потенциалзависимые кальциевые каналы. Острый эффект этанола вызывает ингибирование ПЗКК в нейронах. Функциональная активация ПЗКК происходит в период отмены этанола после длительного его потребления, как у экспериментальных животных, так и в культурах нейронов. У животных введение блокаторов ПЗКК перед развитием ААС предупреждает повышенную возбудимость.

У антиконвульсанта топирамата имеются различные нейрональные механизмы, объясняющие его противосудорожное действие:

• положительный эффект на ГАМК-А-рецепторы;

• блокада ПЗКК;

• снижение глутаматергической нейротрансмиссии путем взаимодействия с каинат/AMPA-подтипом глутаматных рецепторов.

Таким образом, мишенью для топирамата являются все три механизма, вовлеченные в развитие ААС и судорожных припадков. Поэтому топирамат также может быть эффективным препаратом для лечения ААС.

При исследовании терапии ААС в парадигме доказательной медицины были разработаны специальные симптомзависимые протоколы использования контрольной группы. J.Sullivan и соавт. сообщили о безопасном использовании этого метода у 135 пациентов с ААС. В своем исследовании они назначали пациентам бензодиазепиновый транквилизатор в случае, если количество баллов по шкале оценки тяжести ААС превышало определенную пороговую величину. В представленном ниже исследовании, использовали аналогичную стратегию лечения для контрольной плацебо-группы.

• Все пациенты находились на начальной фазе ААС, с длительностью воздержания от употребления алкоголя, по крайней мере, в течение 8 ч, но не более чем 48 ч до включения в исследование, по данным ретроспективного анализа.

• Количество баллов по шкале ААС CIWA>10.

• Возраст от 20 до 60 лет.

Критерии невключения в исследование:

• Психические заболевания в анамнезе.

• Текущая зависимость от других психоактивных веществ.

• Предделириозное состояние или алкогольные психозы в анамнезе.

• Суицидные мысли или попытки в анамнезе.

• Судорожные припадки любой этиологии в анамнезе.

• Прием любых психотропных препаратов.

• Пациенты с выраженными соматическими нарушениями, например с уровнем ферментов печени, превышающим норму более чем в 3 раза, заболеваниями печени и почек, наличием эпилепсии, панкреатита. Пациенты с наличием алкогольного психоза в прошлом, подтвержденным документально.

Экспериментальные методы

1. Первоначальная оценка

Перед включением в исследование все участники подписывали информированное согласие. После подписания информированного согласия всех пациентов оценивали с помощью Пенсильванской шкалы ААС на наличие симптомов ААС и CIWA. Penn AWSC и CIWA-R – это валидизированные стандартные опросники количественной оценки выраженности ААС. Была слегка модифицирована первоначальная версия Penn AWSC, добавлены психопатологические симптомы, обычно испытываемые пациентами с ААС. В отличие от CIWA Penn AWSC является шкалой для оценки самим пациентом. Дополнительно проводили физический осмотр пациентов, собирали анамнез, брали анализы крови, анализ мочи, тестировали на наркотики в моче, делали электрокардиограмму. Также при включении пациенты заполняли опросник РА употребления алкоголя и наркотиков для документирования количества потребляемого алкоголя и шкалу депрессии Монтгомери-Асберг для оценки тяжести депрессии. Пациентов оценивали на соответствие критериям включения и направляли для рандомизации в группы по видам терапии.

2. Рандомизация в группы терапии

После завершения первоначальной оценки все 127 пациентов в случайном порядке с использованием метода одностороннего «ослепления» были распределены в одну из пяти групп с получением следующих препаратов:

1) ламотриджин;

2) мемантин;

3) топирамат;

4) диазепам,

5) плацебо с использованием симптомзависимого протокола, описанного выше.

Для обеспечения должного комплаенса пациенты принимали исследуемые препараты под контролем медсестры, участвующей в исследовании. Во время лечения во всех пяти группах симптомы ААС тщательно контролировали с помощью шкал Penn AWSC, CIWA и оценки физических симптомов. Пациентам с высоким баллом по шкале CIWA, а также с выраженной тревогой или тяжелыми нарушениями сна назначали диазепам в дозе 10 мг каждые 6 ч, начиная с первого дня исследования.

Пациенты с симптомрегулируемой дезинтоксикацией получали плацебо 4 раза в день.

Больным всех групп назначали стандартную детоксикационную терапию, включающую витамины группы B и внутривенные инфузии физиологического расствора с глюкозой.

3. Исследования динамики состояния больных

Все дальнейшие исследования динамики состояния больных выполняли психиатр-нарколог, не имеющий информации о получаемых пациентом препаратах, с использованием перечисленных шкал квантифицированной оценки. Оценку тяжести ААС проводили у всех пациентов ежедневно с использованием CIWA и Penn AWSC. Все пациенты ежедневно заполняли также опросник выраженности побочных эффектов для оценки наличия и тяжести побочных эффектов. Депрессию оценивали ежедневно с использованием шкалы MADRS. Кроме того, тщательно фиксировали и учитывали число дополнительных назначений диазепама для каждого пациента.

4. Мониторинг и дополнительное лечение

У всех пациентов до начала дезинтоксикации проведены необходимые лабораторные и физикальные обследования. Все участники находились под постоянным наблюдением квалифицированного медицинского персонала наркологического стационара. В случае необходимости медицинский персонал мог менять назначения в соответствии со стандартным протоколом в зависимости от состояния пациента.

Методы статистического анализа

Для ведения и обработки баз данных использовали статистический пакет SPSS-12.0. Для оценки значимых межгрупповых различий психометрических показателей для непрерывных переменных применяли общую линейную модель для повторных измерений и тест Тьюки для post hoc-сравнений. Препараты и дни лечения рассматривали как независимые переменные. Показатели CIWA, Penn AWSC и MADRS, так же как и количество дополнительных назначений бензодиазепинов, рассматривали как зависимые переменные.

Для оценки статистической значимости различий демографических и клинических категориальных переменных использован однофакторный дисперсионный анализ.

Исходные различия между группами по основным демографическим и клиническим показателям отсутствовали.

Исходно группы не различались достоверно по тяжести ААС и депрессии. Постепенное снижение выраженности ААС происходило во всех группах, включая плацебо. Ламотриджин, топирамат и диазепам продемонстрировали сходную эффективность купирования симптомов ААС. По всем использованным шкалам, а также по количеству дополнительных назначений диазепама эти препараты были достоверно более эффективны, чем плацебо. Значимых различий между этими препаратами в отношении эффективности купирования симптоматики ААС и депрессивной симптоматики по большинству исследуемых параметров не выявлено. Однако по показателю Penn AWS ламотриджин немного, но статистически значимо превосходил мемантин. Кроме того, по шкале CIWA, оценивающей наиболее тяжелые симптомы ААС, мемантин достоверно не отличался от плацебо. В целом у мемантина отмечен несколько более умеренный эффект при ААС, в основном связанный с влиянием на депрессивную симптоматику.

Побочные эффекты отмечены на 2, 3 и 4-й дни у сравнительно небольшого числа пациентов без достоверных различий между группами по данному показателю, причем наибольшее число побочных эффектов наблюдали в группе, получавшей диазепам.

Обсуждение

В данном исследовании впервые систематически изучена эффективность антиглутаматергических препаратов для лечения ААС. Показано, что ламотриджин, мемантин и топирамат – препараты, снижающие высвобождение глутамата, блокирующие NMDA-глутаматные рецепторы и снижающие функцию АМРА/каинатных рецепторов возбуждающих аминокислот, соответственно, могут успешно использоваться при алкогольной дезинтоксикации наравне с диазепамом, усиливающим функционирование ГАМК-А-рецепторов. Эффективность препаратов доказана путем оценки тяжести ААС исследователем, самим пациентом, выраженности депрессии, а также необходимости дополнительного назначения диазепама при недостаточной эффективности терапии. В результате наибольшее число побочных эффектов отмечено в группе пациентов, получавших диазепам. Для доказательства лучшей переносимости антиглутаматергических препаратов по сравнению с диазепамом в дозах, обеспечивающих одинаково эффективное лечение симптомов ААС, необходимо проведение дальнейших исследований.

Исследование также продемонстрировало преимущество ламотриджина перед мемантином в уменьшении тяжести ААС, оцениваемой исследователем и пациентом. Эти данные могут объясняться большей эффективностью ингибирования высвобождения глутамата по сравнению с фармакологическим воздействием на индивидуальные субпопуляции глутаматных рецепторов. Однако дизайн исследования не позволяет сделать окончательных выводов. В данном исследовании использовалась только одна доза каждого препарата, выбранная на основе собственного клинического опыта работы с этими препаратами и интерпретации опубликованных данных, связанных с безопасностью и эффективностью этих препаратов при назначении их по другим показаниям. Остается неизвестным, являются ли выбранные дозы оптимальными для использования при алкогольной дезинтоксикации. Ламотриджин, мемантин и топирамат назначали в дозах, не достигающих максимально переносимых при назначении их по основным показаниям. В данном исследовании этот шаг был предпринят для улучшения ожидаемой переносимости каждого препарата. Однако, возможно, что оптимизация дозы каждого препарата изменит относительную эффективность антиглутаматергических препаратов для купирования ААС.

Другим ограничением данного исследования является то, что ни один из исследуемых антиглутаматергических препаратов не является полностью селективным по механизму действия. Например, показано, что ламотриджин и топирамат также влияют на нейротрансмиссию ГАМК, в то время как мемантин влияет на серотонин-3- и никотиновые рецепторы. Возможно, что эффекты исследованных препаратов, не связанные с действием на глутаматергическую систему, также внесли свой вклад в их эффективность.

В дополнение к сказанному можно добавить, что фармакологические механизмы действия изученных препаратов при ААС, рассматриваемые в данном исследовании, могут быть подтверждены при использовании препаратов со сходным и в то же время несколько иным механизмом действия. К ним относятся, например, антагонист катионных каналов рилузол, вторая группа агонистов метаботропных глутаматных рецепторов и агонисты каннабиноидных рецепторов, которые также могут приводить к ингибированию высвобождения глутамата. К альтернативным антагонистам NMDA-рецепторов относятся также мемантиноподобные препараты, низкоаффинные антагонисты NMDA-рецепторов, селективные антагонисты подтипов NMDA-рецепторов, конкурентные антагонисты NMDA-рецепторов и неконкурентные антагонисты NMDA-рецепторов. Изучение селективных антагонистов AMPA- и каинатных глутаматных рецепторов также может быть перспективным, но в настоящее время клинические испытания с этими препаратами не проводятся. В данном исследовании изучены только представители тех классов антиглутаматергических препаратов, которые уже широко используются по другим основным показаниям и доступны для врачей. Поэтому первая группа mGluR-антагонистов и селективные антагонисты глицин-В-рецепторов не были включены в исследование.

Все изученные препараты показали свою безопасность и эффективность. Ни один пациент не был исключен из исследования в связи с серьезными побочными эффектами. Остается неясным, однако, превосходят ли антиглутаматергические препараты диазепам в отношении предупреждения рецидива после дезинтоксикации или в отношении предупреждения нейротоксичности, связанной с ААС. Также неясно, имеет ли преимущество стратегия использования антиглутаматергических препаратов при ААС перед использованием других антиконвульсантов. Таким образом, растет число альтернативных подходов к лечению ААС, требующих дальнейших систематических исследований их эффективности, безопасности и экономичности.