Иммунизация: показания, виды иммунизации, последствия, рекомендации врачей

Сопротивляемость к инфекционным заболеваниям и иммунизация

Основной функцией иммунной системы является защита организма от заболеваний, вызываемых контактом с микроорганизмами. На протяжении всей истории человечества инфекционные болезни были основной причиной смерти людей, причем наибольшая смертность отмечалась среди детей и новорожденных. История хранит сведения о многих катастрофических эпидемиях инфекционных заболеваний. Например, бубонная чума, вызываемая Yersinia pestis, уничтожила четверть населения Европы в середине XIV в. Таким образом, инфекционные заболевания оказывали чрезвычайно жесткое селективное влияние на эволюцию иммунной системы. Защитные силы организма характеризуются выраженной многоуровневостью и избыточностью. Многоуровневость защиты глубока и определяется и физическими барьерами, такими как кожа и слизистые оболочки, а также врожденными и адаптивными иммунными механизмами. Примером избыточности служит факт присутствия нескольких типов фагоцитарных клеток, АПК, клеток, продуцирующих цитокины, опсонинов и т.д. Таким образом, для выполнения многих иммунных функций и достижения требуемой конечной цели существует множество механизмов. Избыточность иммунной системы позволяет некоторым организмам выживать довольно длительное время, несмотря на наличие тяжелых иммунных нарушений. Например, считается, что отдельные индивидуумы с дефицитом некоторых изотипов иммуноглобулинов (например, дефицит IgA) живут нормальной жизнью, поскольку иммуноглобулины других классов способны компенсировать эту недостаточность иммунитета.

Микробы различаются по своей патогенности и вирулентности. Лишь незначительное меньшинство микроорганизмов на Земле являются патогенными для человека. Патогенами называют микроорганизмы, способные вызвать повреждение в организме. Повреждение может произойти на клеточном, тканевом или органном уровне. Когда повреждение достигает определенного уровня, оно может проявиться как болезнь. При выраженном повреждении организм может умереть. Повреждение организма может быть вызвано различными механизмами и опосредовано микробом, реакциями на него макроорганизма или и тем, и другим. Примерами механизмов повреждения, опосредованного микробами, могут служить продукция токсинов, клеточный апоптоз, приводящий к истощению иммунных клеток, и выработка ферментов, вызывающих некроз ткани. Примерами механизмов, опосредованных макроорганизмом, могут служить деструктивное воспаление, фиброз и аутоиммунитет. Осознание того, что повреждение организма является подходящим параметром для определения результата взаимодействия организм — патоген, явилось основанием для разработки патогенеза микробного процесса по схеме «повреждение — ответ». В соответствии с этой концептуальной схемой термин «патогенность» определяется, как способность микроба вызывать повреждение организма: вирулентность же определяется относительной способностью микроба вызывать повреждение организма. Вирулентность и патогенность не являются единственными свойствами микробов, поскольку могут проявляться только при чувствительности к ним организмов и отражают сложные взаимодействия между организмом, микробами и огромным количеством факторов — социальных, человеческих и окружающей среды.

Человеческий организм является прибежищем для многих видов микроорганизмов. Встреча человеческого организма с микробом может привести либо к устранению последнего, либо к инфекции. Устранение происходит в том случае, когда встреча с микробом не приводит к его принятию организмом. Инфекция же определяется как принятие микроба организмом. Следует заметить, что хотя термин «инфекция» часто используется как синоним термина «заболевание», они не сходны по значению. Инфекция может приводить к пяти состояниям: элиминации (устранению), комменсализму, колонизации, персистенции (или латентному состоянию) и болезни. В последних четырех случаях взаимодействие между организмом и микробом продолжается, но степень разрушения, наносимого организму, разнится. Устранение инфекции может быть результатом действия механизмов защиты организма или терапевтического вмешательства. Комменсализм или колонизация редко, если вообще когда-либо, вызывают симптоматическое или клинически выраженное повреждение организма, но эти состояния могут различаться по степени наносимого повреждения и способности развиваться в болезнь. При отсутствии повреждения комменсализм и колонизация, по существу, являются нераспознаваемыми состояниями.

Колонизация — термин, который обычно используется для определения состояния, когда микробы, обладающие значительным патогенным потенциалом, обосновались в организме, не вызывая симптомов. Колонизация может закончиться устранением микробов, персистенцией или развитием заболевания в зависимости от состояния защитных сил организма, вирулентности микроба и эффективности иммунного ответа. Многие случаи колонизации дают эффект иммунизации и предотвращают в дальнейшем инфекцию и/или заболевание, вызываемое соответствующим микроорганизмом. Например, микроорганизм, обладающий большим патогенным потенциалом, может обосноваться на слизистой оболочке, нанося небольшое повреждение, недостаточное для появления клинических симптомов, и вызвать иммунный ответ, устраняющий его. В этом случае колонизация завершается иммунизацией организма по отношению к повторному вторжению данного микроорганизма.

Персистенция (или латентность) является состоянием, при котором микроорганизмы обосновались в организме и не могут быть уничтожены, несмотря на повреждающую активность по отношению к организму. Например, у многих людей инфекция, вызванная Mycobacterium tuberculosis, является бессимптомной, даже когда возбудитель обосновался в организме и длительное время выживает в гранулеме. При этом состоянии местные повреждения ткани и нарушения вызываются образованием гранулемы, но они недостаточно выражены, чтобы вызвать клиническое заболевание. Однако если защитные механизмы организма не способны уничтожить микобактерии, говорят уже не о колонизации, а о персистенции инфекции. У большинства лиц в этом состоянии инфекция ограничена гранулемой. У некоторых людей это состояние переходит в туберкулез — заболевание, вызываемое М. tuberculosis. Исходя из схемы «повреждение — ответ», заболевание возникает тогда, когда присутствие возбудителя в организме вызывает повреждение, достаточное для появления клинических симптомов.

Микроорганизмы должны обладать достаточной вирулентностью, чтобы обосноваться и вызвать инфекцию в организме человека с сохранными иммунными системами. У пациентов с ослабленной иммунной системой возбудители с низкой вирулентностью могут вызывать тяжелые инфекции. Микроорганизмы, патогенные для людей с ослабленными иммунными системами, часто называют оппортунистическими патогенами. Поэтому такие свойства микробов, как патогенность и вирулентность, связаны и частично зависят от иммунного статуса организма. В условиях сохранной функции иммунитета микроорганизмы-комменсалы безвредны и могут играть важную роль в жизни организма, такую как выработка витамина К бактериями кишечника. Однако комменсалы могут стать патогенами в условиях, когда защитные силы организма ослаблены. Например, Staphylococcus epidermitis и Candida albicans являются частью нормальной микрофлоры кожи, но могут вызывать угрожающие жизни инфекции у пациентов при катетеризации вен, во время которой нарушается целостность кожи. Некоторые методы лечения рака приводят к подавлению иммунной системы, что увеличивает риск развития у пациентов тяжелых инфекций, вызванных низковирулентными микроорганизмами, такими как комменсалы.

Защита организма от микробных патогенов

Наиболее эффективный иммунный ответ на воздействие определенного микроорганизма зависит от типа патогена и стратегии его патогенеза. Вирусы, бактерии, паразиты и грибы используют характерную для каждого возбудителя стратегию утверждения в организме, и соответственно, эффективный иммунный ответ для каждого из этих классов организмов будет различным. Хотя патогены и отличаются друг от друга, при рассмотрении иммунных ответов на различные классы патогенов выделяют определенные характерные черты.

Иммунитет к вирусам

Все вирусы являются облигатными внутриклеточными патогенами. Многие из них выработали чрезвычайно сложные механизмы проникновения в клетку, репликации и уклонения от действия иммунной системы. Защита организма от вирусных инфекций направлена в первую очередь на замедление репликации вируса, а затем на устранение инфекции. Ответ на вирусы может быть сложным, а его результат при взаимодействии организм — патоген зависит от многих факторов, таких как путь проникновения, место прикрепления, аспекты патогенеза, выработка интерферона, антительный ответ и клеточно-опосредованный иммунитет. Важным начальным механизмом защиты является выработка интерферонов различных типов, таких как IFNa-лейкоцитами, IFNβ-фибробластами и IFNy - Т- и NK- клетками. Интерфероны являются противовирусными белками или гликопротеинами, вырабатываемыми многими типами клеток организма млекопитающих в ответ на вирусную инфекцию (или другие индукторы, такие как двухцепочечная PFIK). Интерфероны выступают в качестве раннего защитного механизма. Вырабатываемые инфицированными клетками IFNa и IFNβперемещаются к соседним клеткам и активируют гены, которые препятствуют репликации вируса. Эти интерфероны также стимулируют продукцию молекул МНС I класса и протеозомных белков, которые увеличивают способность инфицированных вирусами клеток презентировать пептиды вирусов Т-клеткам. Более того, IFNa и IFNβ активируют NK-клетки, которые распознают и убивают инфицированные вирусом клетки организма, уменьшая, таким образом, продукцию вирусов.

Натуральные киллеры характеризуются способностью убивать определенные клетки опухолей in vitro без предварительной сенсибилизации и обеспечивают раннюю защиту клеток от вирусов. Позднее в процессе инфекции, когда становятся доступными антитела к вирусным антигенам, NK-клетки могут устранять клетки организма, инфицированные вирусами, посредством антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (АЗКЦ). Они также продуцируют IFNy — сильный активатор макрофагов, который помогает примировать иммунную систему к выработке адаптивных иммунных ответов.

Белки системы комплемента повреждают оболочку некоторых вирусов, обеспечивая определенную степень защиты при ряде вирусных инфекций.

Хотя действие IFN, NK-клеток и, возможно, комплемента направлено на замедление и сдерживание многих вирусных инфекций, инфекция может прогрессировать, что сопровождается репликацией вирусов и повреждениями, которые могут запустить иммунный ответ. Гуморальный ответ приводит к выработке антител к вирусным белкам. Некоторые антитела могут предотвращать проникновение вирусов в другие клетки. Такие антитела называют нейтрализующими. Из них наиболее активным изотипом противовирусных антител является IgG. Опсонизация представляет собой конвергенцию гуморального и клеточного механизмов иммунитета. Соединившись посредством своего Fab-фрагмента с вирусным антигеном на поверхности инфицированной клетки, IgG соединяется также с Fc-рецепторами клеток некоторых популяций, таких как NK-клетки, макрофаги и ПМЯ клетки. Эти клетки могут фагоцитировать и/или повреждать инфицированную вирусом клетку (АЗКЦ).

Антитела к белкам вируса могут предотвращать инфекцию, вмешиваясь в процесс прикрепления вируса к клетке организма. Выработка секреторного IgA может защитить организм, предотвращая инфицирование эпителиальных клеток слизистых поверхностей. Антитела также могут вмешиваться в развитие вирусной инфекции путем агглютинации вирусных частиц, а также активируя комплемент на поверхности вирусов и способствуя фагоцитозу вирусных частиц макрофагами. Ответ со стороны антител призван ограничить распространение вирусов и способствовать разрушению инфицированных клеток организма посредством АЗКЦ. Таким образом, эффективный ответ со стороны антител на вирусы включает выработку антител, которые:

• нейтрализуют (или препятствуют проявлению) способность к инфицированию вирусом чувствительных клеток организма;

• фиксируют комплемент и способствуют повреждению комплементом вирионов;

• ингибируют ферменты вируса;

• способствуют опсонизации вирусных частиц;

• способствуют АЗКЦ клеток, инфицированных вирусами.

Для борьбы с вирусными инфекциями определенных типов могут потребоваться различные типы антител. Рассмотрим такие инфекции, как грипп и корь. Инфицирование эпителия респираторного тракта вирусом гриппа ведет к его размножению в эпителиальных клетках и распространению на прилежащие клетки эпителия. Соответствующий и достаточный иммунный ответ будет включать действие антител на поверхности эпителия. Это действие может осуществляться посредством секреции в данном месте IgA или экстравазации IgG или IgM. Однако некоторые вирусные заболевания, такие как корь и полиомиелит, начинаются с инфицирования эпителия слизистых оболочек (респираторного или кишечного тракта соответственно), но основные патогенетические эффекты проявляются после гематогенного распространения и достижения других тканей-мишеней. Антитела, находящееся на поверхности эпителия, могут защищать от вируса, но то же самое могут сделать и антитела, циркулирующие в крови.

Однако, как только вирус прикрепляется к клетке, он обычно не может быть вытеснен антителом. Таким образом, эффективный ответ со стороны антител обычно бывает недостаточным для устранения вирусной инфекции, особенно когда вирус расположен внутри клеток организма. Для устранения развившейся вирусной инфекции обычно требуется эффективный клеточно-опосредованный ответ. Адаптивный клеточный ответ приводит к появлению специфических CD4+- и С08+-Т-клеток, необходимых для устранения вирусных инфекций. Считается, что С04+-Т-клетки вовлечены в организацию эффективных антительных ответов, способствуя переключению изотипа иммуноглобулинов и созреванию аффинности. Также С04+-Т-клетки вырабатывают важные цитокины, стимулирующие воспалительные реакции в местах вирусной инфекции и активирующие функцию макрофагов. Цитотоксические С08+-Т-клетки (цитотоксические Т-лимфоциты — ЦТЛ) являются основными эффекторными клетками в противовирусных реакциях. Они продуцируются на ранних этапах вирусной инфекции обычно до появления нейтрализующих антител. С08+-Т-клетки могут распознавать вирусные антигены в составе молекул МНС I класса и убивать клетки организма, содержащие вирусы. Поскольку молекулы МНС I класса экспрессируются большинством типов клеток организма, СС)8+-Т-клетки могут распознавать многие типы инфицированных клеток и, таким образом, представляют собой исключительно важный компонент адаптивного ответа организма на вирусные инфекции. Однако при некоторых инфекциях, вызванных нецитопатическими вирусами, такими как вирус гепатита В, С08+-Т-клетки могут вызывать повреждение ткани. Поэтому хроническая инфекция, вызванная вирусом гепатита В, может привести к развитию хронического воспаления и повреждению клеток печени, что вызывает фиброз и прогрессирующую недостаточность органа.

В целом врожденные иммунные механизмы в самом начале вирусной инфекции вмешиваются в ее развитие посредством продукции IFN и киллинга инфицированных клеток NK-клетками. Эти ранние защитные механизмы выигрывают время для развития мощных адаптивных иммунных ответов. В ходе адаптивных иммунных ответов появляются нейтрализующие антитела, приводящие к уменьшению числа вирусных частиц, и ЦТЛ, которые убивают инфицированные клетки. Присутствие нейтрализующих антител обеспечивает защиту при последующих контактах с тем же вирусом.

Иммунитет к бактериям

Защита организма от бактериальных патогенов достигается посредством различных механизмов, включающих как гуморальный, так и клеточный иммунитет. Антибактериальная защита включает лизис бактерий посредством антител и комплемента, опсонизацию и фагоцитоз с последующим удалением фагоцитированных бактерий печенью, селезенкой и другими компонентами ретикуло- эндотелиальной системы. Бактерии и их продукты интернализуются АПК, такими как макрофаги и дендритные клетки, и процессируются. Пептиды, получающиеся в результате такого процессирования, презентируются Т-клетками в молекулах МНС II класса. Этот процесс усиливает ответ организма, поскольку Т-клетки вырабатывают цитокины, активирующие макрофаги и привлекающие дополнительные воспалительные клетки. Относительная эффективность различных иммунных механизмов зависит от типа бактерий и, особенно, от свойств их клеточной поверхности. Бактериальные патогены в зависимости от состава их клеточных стенок и мембран можно условно разделить на четыре класса:

• грамположительные;

• грамотрицательные;

• микобактерии;

• спирохеты.

Некоторые грамположительные и грамотрицательные бактерии создают полисахаридные капсулы. Другой важной характеристикой бактериальных патогенов является их принадлежность к внутриклеточным или внеклеточным патогенам. Внутриклеточные бактериальные патогены остаются в клетках и частично защищены от всего набора средств иммунной защиты организма, в то время, как внеклеточные находятся вне клеток. В целом гуморальный иммунитет очень важен для защиты от внеклеточных бактерий, тогда как клеточный иммунитет превалирует в борьбе с внутриклеточными бактериями и их устранении.

• Грамположительные бактерии.

Грамположительные бактерии имеют плотную (при электронной микроскопии) клеточную стенку, состоящую из сложного перекрестно соединенного пептидогликана, позволяющего бактериям окрашиваться кристаллическим фиолетовым (отсюда название «грамположительные»). Кроме толстого слоя пептидогликана клеточная стенка грамположительных бактерий содержит тейхоевые кислоты, углеводороды и белки. Тейхоевые кислоты иммуногенны и составляют основные антигенные детерминанты грамположительных бактерий. Этот тип клеточной стенки обеспечивает их толстым защитным слоем, который делает бактерии резистентными к лизису системой комплемента. В защите против грамположительных бактерий участвуют специфические антитела, ответственные за обеспечение опсонинами и фагоцитирующими клетками, такими как нейтрофилы и макрофаги. Они захватывают и разрушают бактерии. Опсонизация и фагоцитоз связаны с действием IgG и IgM, как самостоятельным, так и совместным с СЗb. Альтернативный путь активации комплемента может запускаться непосредственно бактериальной стенкой грамположительного возбудителя и приводить к депонированию опсонинов комплемента на поверхности клетки, а также выработке медиаторов воспалительной реакции. Хотя система комплемента и непосредственно не участвует в лизисе грамположительных бактерий, она обеспечивает появление опсонинов и медиаторов воспаления, которые играют основную роль в защите организма.

• Грамотрицательные бактерии.

Грамотрицательные бактерии не окрашиваются кристаллическим фиолетовым. Слоистая структура их клеточной стенки состоит из наружной и внутренней мембран, разделенных тонким слоем пептидогликана в периплазматическом пространстве. Таким образом, грамположительные и грамотрицательные бактерии сильно отличаются по структуре клеточной стенки. Наружная мембрана грамотрицательной бактерии содержит липополисахарид (ЛПС), известный так же как эндотоксин. Полисахаридная часть ЛПС обладает антигенными детерминантами, которые обусловливают антигенную специфичность. Многие штаммы грамотрицательных бактерий содержат варианты с различными структурами ЛПС, которые серологически могут быть определены как серотипы. Для человека ЛПС является сильным токсином и может вызвать сердечно-сосудистый коллапс, гипотензию и шок в период инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями. Альтернативный путь комплемента может быть активирован непосредственно ЛПС, находящимся на стенке грамотрицательной бактерии или на ее полисахаридной капсуле, действующей на СЗ. Активация альтернативного пути ведет к выработке хе- мотаксических молекул СЗа и С5а, а также опсонина СЗb, что может привести к бактериолитическому действию со стороны мембраноатакующего комплекса С5-С9. Способность системы комплемента лизировать некоторые грамотрицательные бактерии напрямую является важным отличием от грамположительных бактерий, которые невосприимчивы к опосредованному комплементом лизису благодаря толстому слою пептидогликана. Защиту от грамотрицательных бактерий обеспечивают система комплемента, специфические антитела и фагоцитирующие клетки.

• Микобактерии.

Стенки микобактерий отличаются от стенок грамположительных и грамотрицательных бактерий. Они характеризуются высоким содержанием липида, который затрудняет окрашивание бактерий. Другим свойством стенки микобактерии является кислотоустойчивость, которая позволяет им удерживать краситель после обработки кислотой. Растут микобактерии медленно. Они обладают гидрофобными поверхностями, что обусловливает их скопление в группы. Компоненты микобактериальных стенок в период инфекции вызывают сильные иммунные ответы, такие как реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), которые и дают основание для проведения туберкулинового теста Реакции гиперчувствительности на белки микобактерий могут быть вовлечены в патогенез микобактериальных инфекций. Микобактерии вызывают сильный антительный ответ, хотя роль гуморального иммунитета в защите от микобактерий не определена. Основными механизмами защиты от микобактерий являются макрофаги и клеточно-опосредованный иммунитет.

• Спирохеты.

Спирохеты являются спиралевидными микроорганизмами. К их числу принадлежат возбудители сифилиса (Treponema pallidum) и болезни Лайма (Borrelia burgdorferi). Спирохеты не обладают такими стенками, как грамположительные, грамотрицательные бактерии и микобактерии. Вместо этого у них есть тонкая наружная мембрана, содержащая небольшое число белков. Чтобы увидеть тонкие и нежные спирохеты, требуется специальная методика: микроскопия темного поля и иммунофлуоресцентная микроскопия. В защите организма от спирохет важную роль играют комплемент, специфические антитела и клеточно-опосредованный иммунитет.

Иммунитет к паразитам

К паразитам относится разнородная группа патогенов, таких как: одноклеточные простейшие и гельминты. Многие паразиты характеризуются разнообразием тканевых стадий, которые могут различаться по клеточному расположению и антигенному составу, создавая, таким образом, серьезную проблему для иммунной системы. Разнообразие паразитов таково, что обобщения относительно эффективных механизмов защиты от них организма сделать трудно. Однако ясно, что врожденные и адаптивные механизмы чрезвычайно важны для защиты от паразитарных инфекций. Некоторые паразиты являются простейшими одноклеточными эукариотами, которые могут существовать как в метаболически активной форме, называемой трофозоитом, так и в неактивной тканевой форме, известной как циста. Среди заболеваний, вызванных простейшими, можно назвать:

• амебиаз;

• малярию;

• лейшманиоз;

• трипаносомоз;

• токсоплазмоз.

Защита от простейших осуществляется такими механизмами, как врожденный и адаптивный гуморальный и клеточный иммунитет, однако их относительная важность может изменяться в зависимости от конкретного патогена. Некоторые паразиты из простейших, например трипаносомы, способны активировать систему комплемента по альтернативному пути.

Активация комплемента вместе с фагоцитозом, осуществляемым нейтрофилами и макрофагами (компонентами врожденной иммунной системы), обеспечивает существенную степень защиты от многих паразитарных патогенов. Было показано, что для многих протозойных инфекций, таких как амебиаз, малярия и трипаносомоз, гуморальный иммунитет в форме антител опосредует защиту от инфекции. Однако для остальных протозойных инфекций, таких как лейшманиоз и токсоплазмоз, более важен клеточный иммунитет.

Другими паразитами являются многоклеточные черви, называемые гельминтами. В отличие от других патогенных микроорганизмов гельминты являются крупными макроскопическими организмами величиной от 1 см до 10 м. Это является особой проблемой для защитных сил организма. Для борьбы с гельминтозами необходимо сложное взаимодействие между тканевыми и иммунными реакциями. Гельминты печально известны своей способностью вызывать хронические инфекции, которые могут приводить к появлению сильных иммунных ответов на антигены червя. Существует общее мнение, что такие компоненты врожденной иммунной системы, как эозинофилы и тучные клетки, являются важными эффекторными клетками для борьбы с гельминтами, но многие аспекты реакции организма на червей остаются тайной. Считается, что IgE, специфичный к антигенам гельминта, играет важную роль в защите организма, примируя эозинофилы к АЗКЦ. Гельминтозы часто сопровождаются повышенным содержанием эозинофилов в крови и IgE в сыворотке крови.

Иммунитет к грибам

Грибковые патогены являются эукариотами, которые могут вызывать тяжелые инфекции в основном у индивидуумов с нарушениями иммунитета. Грибы вызывают повреждение ткани, вырабатывая протеолитические ферменты и инициируя воспалительные реакции. Наиболее распространенным грибковым патогеном является Candida albicans. Этот организм обычно является безвредным комменсалом, но может вызывать заболевания, когда обычные механизмы защиты нарушены, как, например, при нарушении целостности кожных покровов при хирургическом вмешательстве или катетеризации. В другую группу риска по развитию тяжелых заболеваний, вызванных С. albicans, входят лица с транзиторным истощением нейтрофилов, вызванным проводимой химиотерапией. Тот факт, что условием для развития большинства тяжелых кандидозных инфекций является нарушение целостности кожных покровов или истощение нейтрофилов, указывает на основную роль врожденных механизмов защиты в предотвращении системных заболеваний. В то же время у больных с далеко зашедшей ВИЧ-инфекцией наблюдается кандидоз слизистых оболочек, что указывает на важность клеточно-опосредованного иммунитета для защиты от этого возбудителя.

Другие грибы, такие как Histoplasma capsulatum и Cryptococcus neoformans, в тех местах, где они обнаруживаются в почве, поступают в организм при вдыхании. Изучение распространенности бессимптомного носительства выявило высокий уровень инфицированности при очень низкой заболеваемости, что подтверждалось реакциями со стороны антител и положительными кожными пробами. Таким образом, похоже, что первоначальное проникновение этих микробов в организм привело к появлению адаптивного иммунного ответа, защищающего от инфекции. Некоторые грибы, такие как Н. capsulatum, выживают внутри макрофагов и являются внутриклеточными патогенами. Один из грибковых патогенов С. neoformans имеет полисахаридную капсулу, ответственную за вирулентность.

Грибы отличаются от бактерий другим типом клеточной стенки, которая состоит из перекрестно связанных полисахаридов. Клетки гриба обычно не подвержены лизису со стороны системы комплемента. Реакция организма на грибковые инфекции включает как гуморальный, так и клеточный ответы. Общепризнанно, что основной формой защиты от патогенных грибов является клеточно-опосредованный иммунитет. Необходимость в нормальной функции Т-клеток для защиты от грибов особенно наглядно демонстрируется склонностью больных СПИДом к развитию угрожающих жизни инфекций, вызванных такими грибами, как Н. capsulatum и С. neoformans. Исторически сложилось мнение, что иммунитет, опосредованный антителами, не имеет существенного значения для борьбы с грибами. Однако за последние годы были сообщения о нескольких защитных моноклональных антителах против С. albicans и С. neoformans. Таким образом, похоже, что и клеточный, и гуморальный иммунные механизмы участвуют в защите от грибов.

Механизмы, с помощью которых патогены избегают иммунного ответа

Несмотря на трудно преодолимую защиту со стороны иммунной системы, некоторые микроорганизмы способны обосновываться в организме и вызывать угрожающие жизни инфекции. Многие патогенные микробы обладают специальными приспособлениями, которые позволяют им избегать действия иммунной системы. Очень важно изучать механизмы, с помощью которых микробные патогены избегают иммунного ответа организма, поскольку благодаря им можно многое узнать об эффективности и ограниченности механизмов защиты организма человека. Более того, лучшее понимание стратегий, которыми пользуются микроорганизмы в целях выживания после иммунной атаки, может оказаться полезным для создания новых методов лечения и вакцин для борьбы с инфекцией.

Инкапсулированные бактерии

Полисахаридные капсулы являются важными факторами вирулентности для ряда патогенов человека, таких как Streptococcus pneumoniae (пневмококк), Haemophilus influenzae, Neisseria meningitides (менингококк) и Crypticoccus neoformans. Эти антифагоцитарные капсулы защищают патогены от захвата и киллинга фагоцитарными клетками организма. Некоторые капсулы также вмешиваются в действие системы комплемента. Молекулы полисахаридов часто слабо иммуногенны, и инфекция, вызванная инкапсулированными патогенами, не обязательно должна приводить к появлению высокого титра антител при иммунном ответе. Новорожденные и маленькие дети особенно чувствительны к угрожающим жизни инфекциям, вызываемым инкапсулированными бактериями, поскольку их незрелая иммунная система не вырабатывает адекватных ответов со стороны антител. Другими индивидуумами, подверженными большому риску таких заболеваний, являются лица с наследственными или приобретенными дефицитами, затрагивающими выработку антител, а также те, у кого отсутствует нормальная функция селезенки. Поскольку бактерии устраняются РЭС в селезенке и печени, эти органы играют решающую роль в защите от инкапсулированных патогенов. Индивидуумы с ослабленной функцией РЭС в результате заболевания (например, серповидноклеточная анемия) или хирургического удаления селезенки особенно подвержены действию инкапсулированных бактерий. Механизм действия антител против инкапсулированных патогенов включает фагоцитоз с помощью опсонинов и киллинг, осуществляемый нейтрофилами и макрофагами. Антитела к капсулярным полисахаридам действуют путем стимуляции фагоцитоза непосредственно через Fc-рецепторы или не напрямую — активацией комплемента.

Токсины

Симптомы заболевания некоторых бактериальных инфекций вызываются факторами вирулентности, называемыми токсинами. Бактериальные токсины являются белками. Чтобы проявился физиологический эффект, достаточно их наличия в малых концентрациях. Примерами бактерий, вырабатывающих токсины, являются Сorynebacterium dipththeriae, Vibrio cholerae и Clostridium tetani, вызывающие дифтерию, холеру и столбняк соответственно. При дифтерии С. dipththeriae размножается и производит токсин в носоглотке, что приводит к формированию плотной пленки в области гортани, способной вызвать у пациента асфиксию. Холера является диарейным заболеванием, вызываемым V. cholerae. При нем возникает опосредованное токсином нарушение всасывания воды в клетках слизистой оболочки кишечника. При столбняке токсин, вырабатываемый С. tetani, вызывает неконтролируемое возбуждение периферических мышц, приводящее к судорогам. Связь функции токсина с бактериальной инвазией и уклонением бактерии от иммунного ответа изменчива и может быть разной для каждого патогена. Некоторые токсины, такие как столбнячный и ботулинический, не повреждают иммунную систему напрямую. Дифтерийный токсин может способствовать бактериальной инфекции, повреждая слизистые оболочки. Bacillus anthracis — патоген, вызывающий сибирскую язву, вырабатывает токсины, приводящие к апоптозу макрофагов. Основной механизм такого ускользания от иммунологического контроля включает действие так называемого летального токсина. Этот токсин подавляет протеинкиназу макрофага, которая необходима для транскрипции антиапоптозных генов вслед за активацией клетки.

Большинство токсинов являются высокоиммуногенными и вызывают сильный гуморальный и клеточный иммунные ответы. Специфические антитела могут прикрепляться к бактериальным токсинам и нейтрализовать их. Защита от токсинов преимущественно связана с IgG, хотя IgA может также играть важную роль в нейтрализации определенных экзотоксинов (например, секретируемых токсинов), таких как холерный энтеротоксин. Поскольку экзотоксины плотно связываются со своими тканями-мишенями, они обычно не могут быть вытеснены при последующем назначении антитоксина (пассивная иммунизация с использованием токсинспецифических антител описывается далее в этой главе). Таким образом, при заболеваниях, опосредованных токсинами (например, дифтерия), необходимо быстро назначить антитоксин, чтобы предотвратить прикрепление (дополнительного) экзотоксина и повреждение, им вызываемое. Сказанное можно проиллюстрировать эффективностью антитоксина, введенного в различное время для защиты людей от летальных эффектов дифтерийного токсина. По мере прогрессирования инфекции эффективность назначения дифтерийного антитоксина значительно снижается. Некоторые бактериальные токсины являются ферментами, такими как лектиназа у бактерии Clostridium petfringens и яда змеи. Однако антитела, связывающие токсины, не обязательно подавляют ферментативно активные участки токсинов.

Суперантигены

Взаимодействие определенных токсинов с иммунной системой может иметь серьезные иммунологические последствия, если токсины способны связываться с Т-клеточными рецепторами большого числа Т-клеток. Эти токсины называют суперантигенами. Одним из них является стафилококковый токсин синдрома токсического шока. В начале 1980-х гг. многие случаи синдрома токсического шока были вызваны тампонами, используемыми женщинами при менструациях. С того времени частота заболевания значительно снизилась в связи с изменениями в производстве тампонов. Суперантигены стимулируют большое количество Т-клеток, которые пролиферируют, синтезируют цитокины, а затем погибают посредством апоптоза, что приводит к потере важных иммунных клеток. Проявляется этот феномен гипотензией, гиповолемией и органной недостаточностью, которые могут привести к смерти. Описаны также суперантигены для В-клеток, которые, связываясь с клетками, нарушают экспрессию определенных семейств генов иммуноглобулинов.

Антигенное разнообразие

Патогены могут избегать действия иммунной системы путем создания разновидностей, отличающихся по антигенному составу. Этот механизм называют антигенным разнообразием. Классическими примерами патогенов, использующих этот механизм, являются вирус гриппа, ВИЧ, Streptococcus pneumoniae, трипаносомы и стрептококки группы А. Каждый из этих патогенов являет собой наглядную иллюстрацию механизма антигенного разнообразия. В случае со стрептококком группы А М-белок, обусловливающий вирулентность, предотвращает фагоцитоз посредством механизма, способствующего отложению фибриногена на поверхности бактерии. М-белки вызывают образование защитных антител, но отличаются антигенным разнообразием, и стрептококковая инфекция, вызванная одним штаммом, не приводит к появлению резистентности к другим штаммам.

Антигенное разнообразие вирусов гриппа обеспечивается наличием у них сегментированного РНК-генома. При его переформировании получаются вирионы, экспрессирующие новые комбинации двух основных поверхностных антигенов: гемагглютинина и белков поверхностной нейроаминидазы. Результатом точечных мутаций в геноме вируса гриппа является антигенный дрейф, обеспечивающий антигенные изменения у гемагглютинина и нейроаминидазы. Антигенный сдвиг появляется, когда вирус гриппа экспрессирует новую аллель гемагглютинина или белка нейроаминидазы, что приводит к значительным антигенным изменениям и появлению нового штамма вируса. В результате антигенных дрейфа и сдвига вирус гриппа быстро изменяется, и одна инфекция гриппа не приводит к появлению резистентности к последующей инфекции. Более того, поскольку каждая эпидемия обладает антигенными отличиями, вакцина против гриппа должна обновляться каждый год.

У ВИЧ антигенная изменчивость in vivo проявляется очень быстро, поскольку он обладает «склонной к ошибкам» обратной транскриптазой, которая вызывает мутации, приводящие к антигенным изменениям у поверхностных белков. Существование антигенного разнообразия у ВИЧ явилось основным препятствием на пути создания эффективной вакцины. У других патогенов, таких как Streptococcus pneumoniae (пневмококк), антигенное разнообразие обусловлено наличием множества серотипов, каждый из которых обладает своим антигенным составом. Существует более 80 серотипов пневмококков, и инфицирование одним серотипом не обеспечивает в дальнейшем защиты от инфицирования другим серотипом. Таким образом, организм должен бороться с инфекцией, вызванной каждым серотипом пневмококка, как если бы эта инфекция была вызвана другим микроорганизмом.

Антигенное разнообразие у патогенов может быть закодировано в их геномах. Трипаносомы вызывают хронические инфекции через появление во время инфекции новых антигенных типов, которые экспрессируют различные варианты поверхностных гликопротеинов (ВПГ). При трипаносомозе ответ со стороны антител организма осуществляется против ВПГ, экспрессируемых большинством паразитов, что приводит к устранению их большей части. Однако при каждой инфекции, вызванной трипаносомами, существует небольшое количество организмов, экспрессирующих другой ВПГ-антиген, который не распознается антителами. Ответ со стороны антител помогает избавиться от основной популяции трипаносом. Оставшиеся организмы, экспрессирующие другой ВПГ-антиген, затем пролиферируют, одновременно создавая новую субпопуляцию с новыми антигенными вариантами, способную выжить при новом гуморальном иммунном ответе. Затем цикл повторяется. Поскольку существует много ВПГ- генов, трипаносомы способны вызывать персе- стирующие инфекции путем создания «спасающихся» вариантов, отличающихся по антигенному составу в каждом поколении.

Внутриклеточное выживание

Некоторые микроорганизмы захватываются фагоцитирующими клетками, но способны выживать во внутриклеточной среде. Такими патогенами являются:

• бактерии Mycobacterium tuberculosis и Listeria monocytogenes;

• грибы Histoplasma capsulatum;

• простейшие Toxoplasma gondii.

M. tuberculosis вызывает туберкулез, легочную инфекцию. L. monocytogenes является передаваемым с пищей микробом, который вызывает менингит у лиц с подавленным иммунитетом. Н. capsulatum способен вызвать угрожающие жизни диссеминированные инфекции. Т.gondii является паразитом, который передается с необработанной пищей и обычно вызывает бессимптомную инфекцию. Однако у беременных женщин Т. gondii может инфицировать плод, вызывая тяжелые врожденные дефекты. Больные с далеко зашедшей ВИЧ-инфекцией особенно склонны к заболеванию токсоплазмозом. Все эти микроорганизмы вызывают разные заболевания, но общим для них является способность выживать внутри клетки организма-хозяина.

Микроорганизмы, расположившиеся внутри клетки, обладают тем преимуществом, что они находятся в среде, богатой питательными веществами, вне досягаемости гуморальных факторов и нейтрофилов. В целом защита от внутриклеточных паразитов является прерогативой клеточноопосредованного иммунитета, хотя в защите организма от некоторых патогенов принимает участие и гуморальный иммунитет. Это положение иллюстрируется тем фактом, что L. monocytogenes, Н. capsulatum и Т. gondii вызывают серьезные заболевания у лиц с нарушенной функцией Т-клеток, таких как больные СПИДом. Более того, NK- клетки играют важную роль на ранних стадиях инфекции, уничтожая инфицированные клетки до развития специфической резистентности. Гранулематозное воспаление является проявлением в тканях клеточно-опосредованного иммунитета, связанного с содержанием в них некоторых внутриклеточных патогенов.

Хотя фагоцитарные клетки обычно являются эффективными антимикробными клетками, существуют микроорганизмы, способные выживать внутри клеток, используя одну из нескольких стратегий для того, чтобы избежать уничтожения после фагоцитоза. М. tuberculosis блокирует слияние лизосом с фагоцитарной вакуолью, таким образом препятствуя поступлению антимикробных веществ к фагосоме. H.capsulatum препятствует ацидификации (подкислению) фаголизосомальной вакуоли. Считается, что этот феномен препятствует уничтожению клеток дрожжей внутри макрофагов. L. monocytogenes вырабатывает бактериальные продукты, которые позволяют ей уходить от фаголизосомальной вакуоли в клеточную цитоплазму. Считается, что этот механизм обеспечивает ее более благоприятной с точки зрения обеспечения питательными компонентами нишей и препятствует действию внутриклеточных антимикробных механизмов. Т.gondii вырабатывает свою собственную вакуоль, в которой она остается защищенной от лизосом организма. Таким образом, она избегает инициации процесса распознавания инфицированных клеток иммунной системой. Другие бактерии, такие как Shigella flexneri (микроорганизм, вызывающий диарейное заболевание), могут обеспечивать свое выживание внутри фагоцитарных клеток, инициируя апоптоз и смерть фагоцитарной клетки.

Подавление иммунной системы

Некоторые патогены обеспечивают свое выживание в организме млекопитающих активным подавлением иммунного ответа. Многие вирусы содержат гены, способные влиять на иммунный ответ. Например, вирус Эпштейн-Барр, который инфицирует В-клетки, кодирует ген выработки белка, гомологичного IL-10, и таким образом снижает иммунный ответ. Другие вирусы, подобно вирусу простого герпеса, обладают кодируемыми вирусом Fc-рецептором и рецепторами комплемента, которые вмешиваются в функцию антител и комплемента. Вирус простого герпеса способен также вмешиваться в распознавание иммунной системой инфицированных клеток посредством механизма, подавляющего экспрессию МНС I класса на инфицированных клетках, таким образом, ослабляя их способность презентировать пептиды вирусного происхождения. Аденовирусы кодируют гены, снижающие воспалительную реакцию организма. Грибы Cryptococcus ncoformans сбрасывают большое количество капсулярных полисахаридов, которые вмешиваются в процесс формирования воспалительной реакции в ткани. Вирус иммунодефицита человека инфицирует различные клетки, такие как С04+-Т-клетки, и таким образом, способен напрямую влиять на клетки, необходимые для эффективного иммунного ответа. Вызванное ВИЧ истощение CD4+-T-клеток вызывает постепенно ускоряющееся разрушение иммунной функции, что приводит к развитию СПИДа и оставляет пациента беззащитным перед многими оппортунистическими инфекциями.

Внеклеточные ферменты

Некоторые бактерии вырабатывают ферменты, расщепляющие иммунные молекулы. Например, Neisseria meningitides и N. gonorrhhoeae, вызывающие менингококковый менингит и гонорею соответственно, вырабатывают протеазы IgA, которые разрушают IgA на поверхности слизистых оболочек. Стрептококки, такие как стрептококки группы А (которые вызывают острый фарингит), вырабатывают гемолизины, которые, как считается, способствуют диссеминации микроорганизма. Некоторые стрептококки вырабатывают пептидазу, расщепляющую белок С5а комплемента.

Экспрессия белков, связывающих антитела

Некоторые бактерии, такие как Staphylococcus aureus, экспрессируют белки поверхности клетки, которые могут связывать иммуноглобулины посредством своих Fc-фрагментов. Примерами таких Fc-связывающих белков являются белки А и G. Способность этих белков связывать молекулы иммуноглобулина применяется в иммунологическом исследовании, а именно в аффинной хроматографии для очищения IgG.