Лечение бредовой шизофрении. Сравнение типичных и атипичных нейролептиков

Поскольку «осевая симптоматика» клинических проявлений шизофрении была резко отличной от симптомов экзогенно-органического процесса, методы лечения их также различались. Исследования этиопатогенеза шизофрении, проводимые в настоящее время, доказывают, что среди ее причин наряду с генетически детерминированными искажениями функционирования мозга важную роль играют как психогенные, так и экзогенно-органические факторы. Клиническая практика свидетельствует о достаточно широкой распространенности параноидной шизофрении с приступообразно-прогредиентным течением с достаточно четко выраженными признаками органической стигматизации. Психопатологические особенности подобных случаев и разработка методов их лечения нашли отражение в ряде исследований отечественных ученых.

Поскольку основную роль в терапии бредовой шизофрении играли классические нейролептики, которые сами вызывают органическую стигматизацию, пришедшие им на смену атипические антипсихотики, не вызывающие подобных эффектов, стали рассматриваться как предпочтительные для лечения эндогенных процессов. Учитывая, что во всех клинических испытаниях атипичных антипсихотиков одним из критериев включения в исследование было отсутствие у больных органической недостаточности мозга, возникает необходимость сравнительного анализа эффективности типичных и атипичных нейролептиков у больных параноидной шубообразной шизофренией на фоне органической патологии.

Исследования для сравнения эффекта от применения типичных и атипичных нейролептиков

Материалы и методы

С этой целью изучены 100 больных, критериями включения которых в исследование являлись верифицированный диагноз в соответствии с МКБ-10 и резидуально-органическая отягощенность. Всех больных наблюдали в период их лечения с 2003 по 2009 г. Средний возраст начала заболевания составил 25,9±5,4 года, средняя длительность заболевания к моменту исследования – 4,6±3,5 года. Среднее количество перенесенных ранее приступов составило 2,8±1,6, количество стационирований – 2,8±1,6. Наследственная отягощенность шизофренией отмечена у 27 больных, шизоидной психопатией – у 2, алкоголизмом – у 6, прочими психическими заболеваниями – у 11 больных. Особенностью данного материала можно считать то, что экзогенные органические факторы наиболее часто представляли собой последствия черепно-мозговых травм – у 78% больных на момент начала лечения половина больных находились на этапе аффективно-бредовой дереализации и деперсонализации, треть больных – на этапе бредового аффекта, остальные больные обнаруживали симптоматику более глубоких этапов развития процесса. Всего проанализировано 106 стационирований. Средняя длительность приступа составляла 109,6±4,2 дня. В общей сложности было учтено 342 терапевтических курса. Выраженность психопатологической симптоматики и ее редукцию в процессе психофармакотерапии градуировали по 3-балльной шкале со следующими значениями:

• 1 – слабая выраженность признака;

• 2 – умеренная;

• 3 – максимальная.

Эффективность терапии оценивали по 3 градациям:

• 0 – отсутствие или незначительный эффект;

• 1 – выраженный эффект;

• «-1» - ухудшение состояния в результате психофармакотерапии.

Оценку регистрировали на момент окончания каждого терапевтического курса. Ограничений относительно сопутствующей терапии не устанавливали. Под понятием «курс терапии» подразумевали период непрерывного применения какого-либо нейролептика, сочетанного применения нескольких нейролептиков. При увеличении или снижении дозы типичного нейролептика до уставленных исследователями границ традиционной терапии вариант терапии регистрировали как следующий курс. Градацию курсов, проводившихся типичными нейролептиками, оценивали только диапазонами их доз. При курсах терапии, проводившихся атипичными антипсихотиками, изменение доз в результате терапии не принимали во внимание. Как отдельный курс рассматривали определенную комбинацию нейролептиков, относящихся к разным классам. Таким образом, единицей статистического учета становился не больной, а терапевтический курс. При типизации курсов сопутствующую терапию в расчет не принимали. При сочетанном использовании типичных и атипичных нейролептиков использовали в основном средние дозы. Все терапевтические курсы у изученных больных были типизированы и разделены на 8 вариантов.

• Вариант Т1 заключался в применении типичных антипсихотических нейролептиков: трифтазина, галоперидола с седативными антипсихотиками, а также клопиксола-акуфаза, клопиксола, флюанксола при обязательном назначении корректоров. Форму введения препаратов определяли остротой состояния.

• Вариант Т2 заключался в терапии типичными нейролептиками в минимальных достаточных дозах. Форму введения препаратов также определяли с учетом остроты состояния.

• Вариант Т3 представлял собой одномоментную отмену лекарственных средств, в том числе с водно-диуретическим режимом и применением вегетостабилизирующих, гипногенных, ноотропных и других средств.

• Вариант Т4 – ведение больного без применения нейролептических препаратов, при возможном назначении психотропных средств, не относящихся к нейролептикам. Вариант

• Т5 заключался в монотерапии атипичным нейролептиком.

• Вариант Т6 составлен из комбинации атипичного нейролептика с типичным.

• Вариант Т7 представлял собой комбинацию двух атипичных нейролептиков с типичным.

• Вариант Т8 заключался в комбинации 2 атипичных нейролептиков.

С целью выявления влияния ноотропов, сосудистых препаратов, транквилизаторов или их сочетанного применения на переносимость и эффективность терапии каждый курс помечали буквами: «н», «тр» или «н+тр», что означало применение ноотропов, сосудистых препаратов, транквилизаторов или их сочетанного применения. Форму введения и дозы назначали в зависимости от тяжести состояния больного. Как факт, способствующий более объективной оценке курса психофармакотерапии, можно считать сравнение с такими видами терапии, как одномоментная отмена лекарственных средств и лечение больного без нейролептиков. Важным параметром, характеризующим качество психофармакотерапии, являлась ее переносимость – толерантность. В рамках поставленных задач толерантность оценивали по 2-балльной шкале: 1 – нормальная переносимость, 2 – гиперчувствительность. Оценка терапевтических курсов была двух видов:

1. собственно толерантность и эффективность вариантов терапии;

2. отдельно оценивали курсы терапии Т1-Т8 в сочетании с:

   • ноотропами и сосудистыми препаратами;

   • транквилизаторами;

   • ноотропами, сосудистыми препаратами и транквилизаторами;

   • без применения ноотропов и транквилизаторов.

Результаты и обсуждение

Изначально планировалось разделить больных на две группы: основную и контрольную. Далее предполагалось к концу исследования каждую группу разделить на две подгруппы, соответственно на группы больных с большей и меньшей степенью выраженности экзогенно-органических вредностей.

Однако в процессе проведения исследования в подавляющем большинстве случаев больных, начавших принимать атипичные нейролептики, в связи с отсутствием терапевтического эффекта и сохраняющимся психомоторным возбуждением в течение более 10 дней переводили на прием типичных нейролептиков либо присоединяли к атипичным нейролептикам типичные. Следует отметить, что исследователи стремились присоединять к атипичным нейролептикам традиционные лишь в случаях крайней необходимости:

1. при невозможности купировать острое психотическое состояние, характеризующееся галлюцинозом, бредом, бредовой активностью, двигательным возбуждением, в том числе и при сочетании атипиков и транквилизаторов;

2. при наличии признаков дальнейшего ухудшения состояния больного с углублением уровня психотических расстройств с нарастающим двигательным возбуждением, враждебностью.

Таким образом, в ходе исследования набор участников в основную группу стремительно уменьшался. В связи с этим вид проводимого клинического испытания приобретал качества адаптивного исследования. В результате были образованы 3 основные группы больных. Первая включала больных, получающих сочетанное лечение атипичными и типичными препаратами в различных вариантах их комбинаций, в том числе с периодами монотерапии атипичными и типичными нейролептиками. Вторая группа состояла из больных, получающих лечение традиционными нейролептиками. Третья, самая малочисленная группа, включала 10 человек, получавших терапию атипичными нейролептиками. Далее с учетом выраженности резидуально-органической отягощенности каждая из групп была разделена на основную и контрольную подгруппы.

Исследование эффективности терапии в группах с учетом выраженности резидуально-органической недостаточности показало, что количество курсов терапии, соответствующих выраженному эффекту, в контрольной подгруппе группы «Типики» и в контрольной подгруппе группы «Атипики + Типики» практически не различалось. В контрольной подгруппе «Атипики» выраженный эффект оказался самым низким – 30,0% – по сравнению с контрольными группами остальных терапевтических подгрупп. Однако при сравнении различия не достигали статистической значимости.

Оценка эффективности, соответствующая незначительному эффекту или отсутствию такового, преобладала во всех подгруппах, причем в основных подгруппах была выше, чем в контрольных. При сравнении различия не достигали статистической значимости.

Курсов психофармакотерапии, вызвавших ухудшение психического состояния в контрольной группе «А+Т», зарегистрировано больше – 8,6%, чем в контрольной группе «Т» – 1,9%.

В группе больных, получавших лечение атипиками, ухудшения психического состояния в результате психофармакотерапии не отмечено.

В основных подгруппах группы «Т» и группы «А+Т» количество терапевтических курсов, сопровождавшихся выраженным эффектом, было одинаковым. Наименьшее количество курсов с выраженным эффектом зарегистрировано в основной подгруппе больных, получавших терапию атипичными нейролептиками – 23,1%. Количество курсов с незначительным или отсутствующим эффектом преобладало в основной подгруппе группы «А» – 76,9%. В основной подгруппе группы «Т» число курсов с такой степенью эффективности составило 61,4% от общего числа проведенных курсов. Наименьшее количество курсов, соответствующих данной эффективности, отмечено в основной подгруппе «А+Т» – 49,6%.

Наибольшее количество курсов, вызвавших ухудшение психического состояния, отмечалось в основной подгруппе – 14,2%, в основной подгруппе группы «Т» число таких курсов соответствовало 2,3%.

Анализ эффективности терапии на всем материале исследования показал, что наибольшее количество курсов с выраженным эффектом наблюдали при вариантах терапии Т1 и Т6. При сравнении данных курсов с другими видами терапии статистической значимости достигали следующие варианты: Т1>Т2, Т1>Т3, Т1>Т4, Т1>Т8, Т6>Т8, Т6>Т8. При варианте терапии Т5 число курсов с выраженным эффектом было наименьшим – 8,5%. При сравнении варианта терапии Т5 статистической значимости достигали: Т1>Т5, Т2>Т5, Т6>Т5, Т7>Т5, Т8>Т5. При сравнении курсов терапии в категории «незначительный эффект или отсутствие эффекта» наибольшее количество таких курсов отмечено при терапии Т5. При статистической обработке значимые различия отмечены при следующих сравнениях: Т1<Т5, Т2<Т5, Т3<Т5, Т6<Т5, Т7<Т5. Наибольшее количество курсов терапии, вызвавших ухудшение психического состояния, было при варианте Т3 и Т4. Наибольшее количество ухудшений после Т3 и Т4 наблюдали при Т5. Статистически значимых различий достигали следующие сравнения: Т5>Т3, Т5>Т6.

Таким образом, наиболее эффективными оказались варианты терапии Т1, Т2, Т6, Т7, Т8.

Анализ эффективности различных вариантов терапии в контрольной подгруппе больных, получающих сочетанное лечение атипичными и типичными нейролептиками

При вариантах Т6, Т7, Т8 количество курсов с выраженным эффектом не обнаруживало значительных различий с максимальным их количеством при Т6. Различия при сравнении следующих вариантов терапии достигали статистической значимости: Т1>Т5, Т6>Т5, Т2>Т5, Т1>Т6, Т8>Т5. Наибольшее количество курсов с незначительным эффектом или отсутствием такового отмечено при Т5, наименьшее – при Т1. При остальных вариантах терапии количество курсов с незначительным эффектом было примерно одинаковым. Статистически значимые различия мы получили при сравнении следующих вариантов терапии: Т5>Т1, Т5>Т2, Т5>Т6. Наибольшее количество курсов, вызвавших ухудшение психического состояния в результате психофармакотерапии, отмечено при варианте терапии Т3, при терапии Т5 их зарегистрировано 13,6%, при терапии Т6 – 7,1%. Терапия при проведении курсов терапии Т1, Т2, Т4, Т7 и Т8 не приводила к ухудшению состояния. При сравнении терапии курсов терапии Т5>Т6, Т3>Т5 различия не достигали статистической значимости, однако данные различия стоит считать важными в клиническом отношении.

Анализ эффективности различных вариантов терапии в основной подгруппе больных, получающих сочетанное лечение атипичными и типичными нейролептиками

Наибольшее количество курсов с выраженным эффектом отмечено при варианте терапии Т2, наименьшее – при Т5. Остальные курсы терапии занимали промежуточное положение. Различия статистической значимости достигали при сравнении следующих вариантов терапии: Т1>Т5, Т1>Т8, Т2>Т5, Т2>Т8, Т6>Т5, Т7>Т5, Т6>Т8.

Наибольшее количество курсов с незначительным эффектом или отсутствием эффекта было при курсе терапии Т8 и Т5. Остальные курсы терапии занимали промежуточное положение. Статистически значимые различия мы получили при следующих сравнениях: Т5>Т2, Т8>Т2, Т5>Т3, Т5>Т6, Т8>Т6, Т8>Т3. Варианты терапии Т1 и Т2 не давали ухудшения состояния. Наибольшее количество курсов, вызвавших ухудшение психического состояния отмечено при варианте терапии Т4 и Т3, при терапии Т5 ухудшение состояния наблюдали в 23,8% курсов. Самое малое количество ухудшений психического состояния отмечено при варианте Т6. По критерию «ухудшение состояния» статистически значимые различия имели сравнения следующих курсов терапии: Т3>Т6, Т4>Т6, Т5>Т6.

В группе больных, получавших лечение типичными нейролептиками, применяли два варианта терапии – Т1 и Т2. В контрольной подгруппе оценку эффективности как «выраженный эффект» достоверно больше получил курс Т1, чем курс Т2. По критерию «незначительный эффект» различий не было. Ухудшение психического состояния отмечено при терапии Т2. В основной подгруппе большее количество курсов с выраженным эффектом также было при Т1 по сравнению с Т2, различия между частотой курсов были статистически значимы.

Наибольшее количество курсов с незначительным эффектом отмечено при Т2, различия с Т1 достигали статистической значимости – р=0,05. Ухудшение состояние наблюдалось в одном курсе Т2.

В контрольной группе больных, получавших лечение атипичными антипсихотиками, выраженный эффект отмечен в 33,3% курсов при Т5, остальные курсы давали незначительный эффект или отсутствие такового. Сравнения статистической значимости не достигали. В основной подгруппе курсов терапии выраженного эффекта не отмечено. В трех проведенных курсах при Т8 зарегистрировано ухудшение состояния.

Результаты проведенного исследования позволили сделать ряд практически значимых выводов.

При параноидной шизофрении с приступообразным течением на фоне резидуально-органической недостаточности атипичными нейролептиками невозможно купировать острые психотические состояния. Более эффективным и щадящим методом лечения в таких случаях является сочетанная терапия классическими и атипичными антипсихотиками.

При отсутствии эффекта при монотерапии атипичным антипсихотиком его замена на другой препарат этого класса не дает клинического улучшения.

Комбинация двух атипичных антипсихотиков является более эффективной по сравнению с монотерапией, но заметно снижает переносимость препаратов.

Даже в случаях абсолютной непереносимости типичных нейролептиков их замена атипичными не дает необходимого результата, что требует возобновления лечения типичными нейролептиками, хотя бы короткими курсами и в небольших дозах.

Анализ сравнительно небольшой группы больных, леченных атипическими нейролептиками, показывает крайне медленную редукцию галлюцинаторно-бредовых расстройств, что затягивает течение заболевания. В связи с этим становятся малооправданными рекомендации ряда исследователей регистрировать эффективность препарата лишь спустя 2 мес. от начала его применения.

Данные исследования не подтверждают распространенное утверждение, что при лечении «атипиками» редукция острых психотических расстройств развивается быстрее либо приближается по временным значениям к эффекту галоперидола.

Отсутствие седации в механизме действия атипичных нейролептиков способствует форсированию активизации больных и их стремлению к выписке, что приводит к увеличению числа больных лишь с частичной редукцией галлюцинаторно-бредовой симптоматики. В таких случаях наблюдается сокращение длительности стабилизации состояния и учащение случаев экзацербации процесса.