Этиология синдрома дефицита внимания: современное представление

Усилиями многих ученых была проведена большая работа по выяснению роли наследственности в формировании СДВГ. По данным некоторых исследователей, вклад генетических факторов в этиологию СДВГ составляет около 80%. Генетическая природа СДВГ впервые экспериментально доказана в 1995 г. Е. Соок и соавт., которые в Американском журнале генетики человека впервые опубликовали данные о выявлении отклонения в структуре гена, ответственного за транспорт дофамина. В разных странах проведены исследования однояйцовых и разнояйцовых близнецов. Последние продемонстрировали высокие коэффициенты конкордантности и наследуемости, как самого синдрома, так и отдельных феноменов расстройства.

Следующей задачей на пути к пониманию роли наследственных факторов явилось выделение генов-кандидатов: анализ сцепления выделенных генов в семьях пациентов с СДВГ и сравнение роли выделенных так называемых генов-кандидатов с группами контроля. Из великого многообразия исследовательских работ, направленных на поиск гена-кандидата СДВГ, особое внимание, по мнению Н.П. Бочкова, заслуживают полногенные исследования сибсов, учитывая те работы, в которых принимали участие не только дети с СДВГ, но и их биологические родители. Подобные работы, как справедливо писал Н.П. Бочков, были представлены материалами считанных исследований, выполненных в США, Голландии, Германии и Колумбии.

В США изучены 308 пар сибсов. Было выделено несколько локусов с максимальной силой сцепления: 1бр13, 17р11, 6q12 и 5p13. В Голландии в эксперименте участвовали 164 пары сибсов. И хотя обнаружено множество локусов при заданном исследователями условии, отмечены лишь те, у которых обнаружена максимальная сила сцепления: 15q15, 7р13 и 9q33. Голландские ученые все же обратили внимание на то, что в их исследовании так же фигурировала 5-я хромосома, как и в исследовании американских коллег. Однако в последнем случае сила сцепления составила 1,43, что отражает чрезвычайно слабую степень отнесения к гену-кандидату. Немецкими специалистами были обследованы 102 семьи с общим количеством сибсов более 400 человек. И в данном исследовании был выделен локус 5р 15,33. Кроме локуса 5-й хромосомы, также выделены локусы 6, 7, 11, 12 и 17-й хромосом. Колумбийские исследователи представили работу, в которой участвовало всего 16 семей. Но каждая семья отличалась высокой концентрацией сибсов. Отдельную многопоколенную семью исследовали на предмет поиска гена-кандидата. Затем данные сравнивали. В результате были выделены гены с максимальной силой сцепления: 8q11, 17р11, 4q13, 11q22 и 5q33.

Таким образом, СДВГ представилось полигенным расстройством. В этом свете не вызывает удивление тот факт, что некоторые ученые ведут речь о 30 генах-кандидатах и более.

Полигенность расстройства

Полигенность расстройства отражается в дисфункции нескольких нейромедиаторных систем, главным образом дофаминергической, норадренергической и серотонинергической, служа патогенетической основой СДВГ. И в каждом случае функция одной из названных систем закреплена на генетическом уровне, который представлен исследователями в виде найденных генов-кандидатов.

Так, по мнению A. Thapar и соавт., «дофаминовые» гены представляют собой факторы риска развития рассматриваемого расстройства. К ним относятся DAT1 – ген переносчика, транспортера дофамина, DRD4, DRD5 – гены дофаминового рецептора.

Ген DAT1 располагается на коротком плече 5-й хромосомы, кодирует белок переносчика дофамина и обеспечивает обратный захват дофамина. Известен феномен полиморфизма данного гена. Он определяется участком, который встречается в общей популяции и содержит повторы из 40 п.н. Характерным для СДВГ считается наличие аллелей из 10 повторов. Ген рецептора дофамина DRD4 располагается на коротком плече 11-й хромосомы, кодирует один из пяти белков рецептора дофамина и обеспечивает распознавание данного нейромедиатора. По мнению многих исследователей, в частности S. Faraone и J. Biederman, максимальная концентрация рецепторов данного вида располагается в лобно-подкорковых структурах. И хотя в общей популяции наиболее распространены аллели из 2 и 4 экзонов, для СДВГ характерна аллель из 7 повторов, 7R. Ген DRD5 расположен на коротком плече 4-й хромосомы, кодирует белок пятого типа рецептора дофамина. Аллель риска развития СДВГ – 148 п.н.

Среди многочисленных исследований у пациентов с СДВГ были выделены:

• гены других типов рецепторов дофамина;

• гены, вовлеченные в обмен серотонина;

• гены, вовлеченные в обмен норадреналина: переносчик - SLC6A2. рецепторы - ADRA1C, ADRA2A;

• гены, вовлеченные в обмен сразу нескольких нейромедиаторных систем.

А в локусе короткого плеча 16-й хромосомы локализован ген GRIN2A. Он кодирует субъединицу 2А рецептора N-метил-В-аспартата. В этом гене обнаружен полиморфизм, связанный с СДВГ.

R. Barkley и соавт., размышляя о том, что хотя в большинстве генетических исследований пациентов с СДВГ выделяются 5 и 11-я хромосомы и имеют практически во всех научных работах низкие оценки величины эффекта, приходят к выводу, что по отдельности указанные аллели не могут определять феноменологию данного расстройства, но скорее связаны с геном-кандидатом, «геном-причиной».

Но в любом случае, несмотря на обилие исследований по поиску генов-кандидатов, конкретный ген, ответственный за формирование СДВГ, так и не был найден. Н.П. Бочков считает, что, вероятно, поиски единственного гена-кандидата бесперспективны, и склоняется к полиэтиологичности рассматриваемого расстройства.

Патогенетические основы СДВГ, «пусковые» факторы

Деятельность нервной системы осуществляется при непременном условии динамического равновесия процессов возбуждения и торможения между различными нейрональными системами. В этих процессах участвуют возбуждающие и ингибирующие медиаторы. Возбуждающие медиаторы включают глутаминовая и аспарагиновая кислоты и ацетилхолин. К тормозящим относятся у-аминомасляная кислота, встречающаяся практически во всех отделах центральной нервной системы, и глицин. Динамическое равновесие реализуется также при участии моноаминергических систем:

• дофаминергической;

• норадренергической;

• серотонинергической.

Дофаминергическая система оказывает тормозящее воздействие на ГАМКергическую систему в стриатуме и бледном шаре. ГАМКергическая система в коре больших полушарий, мозжечке, коленчатом ядре и зрительном бугре ингибирует их возбуждающее воздействие. Норадренергическая система осуществляет ингибирующее воздействие на ГАМКергическую систему в коре больших полушарий, мозжечке, коленчатом ядре и зрительных буграх. А серотонинергическая система, преимущественно представленная в ядрах шва, в свою очередь ингибирует норадренергическую систему. Одна из рассмотренных выше систем, дофаминергическая, играет ключевую роль в реализации патогенетических звеньев синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.

Нейромедиаторные системы обеспечивают регуляцию корковой активности головного мозга. Среди последних особое значение для понимания патогенеза СДВГ приобретают две системы:

• ретикулярная формация;

• система «кора – базальные ганглии – таламус – кора».

Ретикулярная формация представлена сетью тесно связанных нейронов в стволе мозга, обеспечивает регуляцию цикла «сон – бодрствование». Система «кора – базальные ганглии – таламус – кора» обеспечивает селективное внимание и двигательную установку, в которой решающую роль играет дофамин. Наибольшая концентрация дофамина определяется в черной субстанции, откуда данный медиатор поступает в стриатум. Функция стриатума заключается в реализации выбора программы действия за счет тормозных связей. А дофамин определяет уровень порога такого выбора. В ЦНС существует четыре вида рецепторов дофамина, отличающихся различным порогом возбуждения. Поломка на уровне одного из участков этой сложной системы регуляции динамического равновесия создает предпосылки для нарушения деятельности ЦНС, при этом страдает в первую очередь функция селективного внимания.

Пониманию патохимических механизмов СДВГ посвящено множество работ, в которых исследованы в основном моноаминергические системы.

Однако комплексная оценка патогенеза СДВГ была дана только в 2006 г. М.Г. Узбековым. В этом исследовании у детей 7-11 лет с СДВГ, используя различные биохимические показатели мочи, отражающие состояние обмена катехоламинов и серотонина, устанавливались клинико-биохимические корреляты СДВГ. С целью облегчения восприятия результатов данного исследования в тексте введены сокращения: ДА, L-дофа, А, НА, ГВК, ВМК.

Полученные результаты отражали повышение интенсивности процессов дезаминирования моноаминов у детей с СДВГ: экскреция ДА, L-дофа и А достоверно снижалась на 432, 124 и 44% соответственно по сравнению с контрольной группой; активность МАО-А и МАО-В была почти в 2 раза выше, чем у пациентов группы контроля.

Особенности активности ферментативных систем у детей с СДВГ изучали методом измерения величин соотношения продуктов реакции нейромедиаторов и их дериватов: ДА/Ь-дофа, ГВК/ДА, НА/ДА, А/НА и ВМК/. Активизация синтеза ДА из Ь-дофы, торможение дезаминирования ДА моноаминоксидазой, снижение активности дофамин-р-гидроксилазы, катализирующей синтез НА из ДА, повышение активности фермента МАО явилось результатом подобного анализа и свидетельствовало о значительном повышении показателей активности МАО и экскреции Ь-дофа, дофамина и адреналина при СДВГ.

Результаты, полученные М.Г. Узбековым, поддерживают предположения о гипофункции норадренергической системы у детей с СДВГ. Это согласуется с исследованиями W. Maas и J. Leckman, которые высказали предположение о том, что снижение содержания НА в головном мозге может служить моделью дефицита внимания у животных. Впоследствии данная гипотеза получила подтверждение на клиническом материале.

В литературе имеется большой объем доказательств о вовлечении дофамина в патогенетические механизмы СДВГ. Представлены данные, указывающие как на активацию, так и на гипофункцию компонентов дофаминергической системы при СДВГ. Полученные М.Г. Узбековым результаты исследования показывают, что главным направлением изменений в дофаминергической системе при СДВГ все-таки является ее гиперфункция.

Однако патогенетические механизмы СДВГ не могут быть объяснены нарушениями только одной нейромедиаторной системы. Целесообразно придерживаться неспецифической катехоламиновой гипотезы, предложенной J. Rapoport, допуская положение о том, что патогенез данного расстройства связан с дисфункцией разнообразных моноаминергических нейромедиаторных систем, иммунной системы и гормонального статуса.

Роль кинуренинов и серотонина в патогенезе СДВГ

Немаловажную роль в патогенезе СДВГ играют серотонин и кинуренины. В эксперименте на животных была показана заинтересованность серотонина в контроле импульсивности. Группа исследователей выявила достоверную положительную связь между содержанием серотонина в тромбоцитах и параметрами импульсивности у подростков с СДВГ. Результаты, проведенные М.Г. Узбековым, указывают на снижение уровня серотонина в структурах головного мозга при клиническом улучшении состояния детей с СДВГ на фоне терапии психостимуляторами. Все эти данные соответствуют результатам, полученным И. Оабез и Катестоу и соавт., которые утверждали, что сниженная способность к длительной концентрации внимания у детей с СДВГ была косвенным образом связана с повышенным уровнем серотонина, но не с дофаминергическими или норадренергическими метаболитами. Дальнейшее подтверждение вовлеченности серотонинового пути обмена в патогенетические механизмы СДВГ было получено при изучении экскреции метилникотинамида. метилникотинамид является конечным продуктом кинуренинового пути обмена триптофана, а Ь-триптофан в свою очередь известен как предшественник в синтезе серотонина. Показано, что кинурениновый путь обмена триптофана является основным у человека и млекопитающих. При лечении психостимуляторами кинурениновый путь обмена триптофана превалирует над серотониновым, что ведет к снижению серотонинергической активности и положительной клинической динамике. Эти данные подтверждаются работами других ученых. Так, H. Hong и соавт. И S. Kariyawasam и соавт. установили, что у детей с СДВГ наблюдалось «нарушение состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси», что сопровождалось снижением уровня кортизола в крови. Ранее G. Curzon показал, что кортизол оказывает регулирующее влияние на активность. У детей с СДВГ отмечается депривация кинуренинового пути обмена и большее количество триптофана переводится на серотониновый путь обмена с образованием большего количества серотонина, что в конечном итоге способствует активации серотонинергической системы в целом.

Таким образом, рассматриваемое расстройство характеризуется нарушением метаболизма триптофана как предшественника серотонинового и кинуренинового путей обмена, что ведет к повышенной серотонинергической активности и сниженной активности кинуренинового пути.

Резидуально-органические поражения головного мозга

Многочисленные исследования убеждают нас в том, что СДВГ обусловлен внутренними причинами, т.е. является эндогенным расстройством. Но и внешние факторы играют немаловажную роль в формировании данного расстройства, хотя являются неспецифическими.

Поражения головного мозга, возникающие в перинатальный период, являются основной причиной дезадаптации и инвалидизации детей и часто приводят к развитию СДВГ. Более того, некоторые исследователи считают, что интранатальные поражения головного мозга являются основными причинами формирования СДВГ у детей. К ним относятся все неблагоприятные факторы процесса родов: длительный безводный период, отсутствие или слабая выраженность схваток, неизбежно приводящие к стимуляции родовой деятельности, плохое или недостаточное раскрытие родовых путей, стремительные роды, кесарево сечение, тугое обвитие пуповиной, большая масса и размеры плода и многие другие. Антенатальные факторы, как правило, манифестируются не так тяжело, как острая гипоксия и родовая травма, но часто их течение носит прогредиентный характер и приводит к метаболической и аноксической энцефалопатиям. Так, Ю. Джос приводит следующие данные, основанные на сравнении со здоровыми детьми: осложнения беременности выявлены у 100% детей с СДВГ, патология родов – у 88%, перинатальное поражение ЦНС – у 92%.

В отечественной литературе аноксическая энцефалопатия известна как перинатальная и относится к наиболее распространенным феноменам в период новорожденности. Неадекватное поступление кислорода в ткани мозга вследствие гипоксемии и ишемии является основной причиной гипоксически-ишемической энцефалопатии. Тяжесть гипоксической ишемии зависит от специфических условий. Повреждение проявляется в первую очередь в тех в областях головного мозга, которые имеют более низкое кровоснабжение, более высокие метаболические потребности и более высокий удельный вес возбуждающих нейронов. У новорожденных со слабыми физикальными показателями ГИ играет большую патологическую роль в повреждении мозга. Кроме того, по данным некоторых авторов, маленькая масса тела при рождении коррелирует с большей выраженностью симптомов СДВГ. Менее выраженная степень проявления гипоксически-ишемического процесса у тех новорожденных, которые впоследствии пополняли популяцию детей с СДВГ, коррелировала с умеренными структурными повреждениями головного мозга.

У детей с СДВГ по сравнению со здоровыми сверстниками в исследованиях, использующих метод магнитно-резонансной томографии, обнаружен меньший объем головного мозга и меньший удельный вес коркового вещества. F. Castellanos и соавт. нашли, что у детей с СДВГ объем головного мозга на 5% меньше такового здоровых сверстников. В некоторых работах показано, что сокращение объема головного мозга наблюдается за счет снижения объема префронтальной коры и прилегающей с обеих сторон височной. МРТ-исследования, выполненные S. Carmona и соавт., выявили сокращение серого вещества в левой фронтопариетальной, левой цингулярной, двусторонней париетальной и темпоральной коре головного мозга, а также сокращение объема мозжечка у детей с СДВГ. Фокальные повреждения медиальной и орбитальной ПФК также были связаны с признаками СДВГ.

Стриатум, как показали исследования, также чрезвычайно уязвим при процессе ГИ у новорожденных. У детей с СДВГ были обнаружены самые разные повреждения данной структуры головного мозга. К примеру, J. Max и соавт. находили повреждения в posterior ventral putamen. В лонгитюдных МРТ-исследованиях некоторых авторов отмечено уменьшение объема хвостатого ядра у детей с СДВГ. Исследования состояния бледного шара показали сокращение его объема и билатерально, и монолатерально в левом полушарии, а также монолатерально в обоих полушариях в разных случаях. Асимметрия хвостатого ядра с правосторонним преобладанием объема коррелировала с признаками СДВГ в исследовании G. Schrimsher и соавт. В других работах методом МРТ обнаружены унилатеральное снижение кровоснабжения и повреждение хвостатого ядра. Все эти результаты указывают на то, что даже незначительные повреждения стриатума могут приводить к формированию СДВГ.

Снижение качества взаимодействия между различными областями головного мозга также может привести к формированию симптомов СДВГ. В исследованиях группы специалистов повреждение правосторонней фронтостриальной системы коррелировало с признаками СДВГ. Подобно фокальному повреждению стриатума, выраженное снижение возможности взаимодействия различных областей головного мозга приводит к нарушению процесса реализации исполнительной функции и моторного контроля через уменьшение качества связи по направлению стриатум – ПФК. Некоторые авторы отмечали снижение объема вещества головного мозга в ПФК слева. Снижение объема мозолистого тела у детей с СДВГ, по результатам некоторых исследователей, ограничено темпоральными и париетальными областями коры головного мозга, указывая на вероятность уменьшения уровня межполушарного взаимодействия именно в этих областях, что в свою очередь приводит к невнимательности. Возможность межполушарного соединения головного мозга, вызванная снижением объема мозолистого тела, обнаруженная у детей с СДВГ, по мнению некоторых авторов, приводит к формированию симптомов данного расстройства.

Магнитно-резонансная спектроскопия – функциональный метод, который позволяет оценить жизнеспособность и энергетический метаболизм нервной ткани, включая пролиферацию и разрушение клеточных мембран, и даже некротическую трансформацию, сравнивая концентрацию метаболитов головного мозга in vivo. Отклонения в различных нейрохимических процессах в структуре головного мозга у детей с СДВГ являются индикаторами различного рода неврологических дисфункций, которые могут быть связанными с повреждениями мозга в результате процесса ГИ.

N-ацетиласпартат служит показателем плотности и жизнеспособности нейронов и аксонов. Снижение уровня концентрации NAA может интерпретироваться как отражение гибели или дисфункции нейрона в определенной области головного мозга, увеличение уровня его концентрации свидетельствует о «гиперметаболизме». МРС-исследования, направленные на изучение уровня концентрации NAA в структуре головного мозга детей с СДВГ, обнаружили увеличение показателей в правой ПФК по сравнению с группой контроля. Увеличение уровня концентрации NAA у детей с СДВГ было также обнаружено в тех отделах белого вещества головного мозга, которые являются частью фронтостриального пути. Z. Jin и соавт. обнаружили у детей с СДВГ снижение уровня NAA на 20-25% в таких стриальных областях, как бледное и хвостатое ядра. Эти исследования показывают, что недостаточная активность нейронов стриатума вносит свой вклад в фронтостриальную дисфункцию у детей с СДВГ. ГИ отражается снижением NAA в неонатальный период как в стриатуме, так и в белом веществе фронтостриального пути. Обнаруженные факты уменьшения уровня концентрации стриального NAA и увеличение в белом веществе могут быть связаны с тем, что при СДВГ отмечается либо локальное повреждение головного мозга на уровне стриатума или центральное повреждение стриальной системы на уровне белого вещества. Деятельность указанных трактов на уровне белого вещества также снижается при фокальном повреждении стриальной системы.

Кроме того, уровни концентрации глутамата и глутамина связаны с основной возбуждающей и запрещающей функциями нейронального ответа в специфических областях мозга. Например, увеличение уровня концентрации a-glx было обнаружено в цингулярной коре, в правой ПФК и фронтостриальных путях у детей с СДВГ. Полученные показатели отражают нейрональную «гиперактивность» так же, как и при возрастании концентрации NAA. В лабораторных моделях СДВГ уменьшение уровня внеклеточного ДА в стриатуме вызывало увеличение высвобождения глутамата в ПФК. Кроме того, свидетельством связи уровня концентрации ДА с глутаматом является нормализация уровня концентрации нейромедиаторов, наблюдаемая при введении амфетаминов, способствующих увеличению передачи ДА. Поэтому рост показателя концентрации a-glx связывается с изменением уровня дофамина у детей с СДВГ. С другой стороны, снижение уровня концентрации стриального ДА обнаружено у детей с СДВГ, имеющих анамнестические данные о перенесенной ГИ, и эти данные могут объяснить увеличение уровня a-glx в ПФК у детей с СДВГ.

Таким образом, СДВГ представляется не только полигенным, но и полиэтиологическим расстройством, при котором факторы наследственно обусловленной предрасположенности к формированию данного расстройства сложно переплетаются с факторами пери- и раннего постнатального периода.