Эндоскопическая склеротерапия: лечение варикозного расширения вены пищевода

Эндоскопическая склеротерапия (ЭСТ) стала наиболее популярным и широко используемым методом профилактики и лечения кровотечений из варикозно-расширенных вен (ВРВ) пищевода и желудка. Однако ввиду определенных недостатков стандартных склерозантов для ЭСТ ВРВ пищевода и желудка в последнее время наметились новые направления в данной области – применение “нестандартных” склерозантов (тромбинсодержащих коктейлей и фибринового клея).

Гемостатический эффект тромбина был впервые использован Р. Daly в 1947 г. Начальный опыт использования данного гемостатического вещества в эндоскопии включал его локальные аппликации, в основном при кровоточащих язвах желудка и двенадцатиперстной кишки.

Лечение варикозного расширения вены пищевода

Первые сообщения об использовании тромбина для ЭСТ ВРВ пищевода и желудка появились в начале 80-90-х годов в Японии. В настоящее время, по сводным данным Японского научного общества портальной гипертензии и склеротерапии, тромбин в качестве средства для ЭСТ успешно применяется в 9 клиниках страны.

Использование тромбина для ЭСТ считается одним из наиболее перспективных направлений в эндоскопическом лечении ВРВ пищевода и желудка, хотя пока не получил достаточно широкого распространения в западных странах. Основным преимуществом применения данного вещества для ЭСТ следует считать его химические свойства, обеспечивающие быстрый и непосредственный гемостаз, что особенно важно при остановке кровотечений из ВРВ фундального отдела желудка и ВРВ двенадцатиперстной кишки. По мнению некоторых экспертов в области портальной гипертензии, использование тромбина для ЭСТ в ближайшее время, возможно, займет главенствующее место при лечении данной категории больных.

К настоящему времени в клиническую практику внедрены два основных протокола применения тромбина для ЭСТ ВРВ пищевода и желудка – изолированное использование и в составе “тромбогенных коктейлей”, включающих тромбин и стандартные склерозанты. Следует заметить, что для ЭСТ используется как человеческий, так и бычий тромбины.

Одним из самых больших клинических материалов по данному вопросу располагают S. Williams и D. Westaby, которые сообщили о результатах успешного интравазального использования тромбина для ЭСТ при кровотечениях из ВРВ фундального отдела желудка. Среди преимуществ данного метода авторы отмечают достаточно малый расход препарата для достижения начального гемостаза (от 2 до 10 мл, в среднем – 5,5 мл) и облитерацию флебэктазий за предельно короткий срок (от 1 до 3 эндоскопических сессий, в среднем – 2).

В 1994 г. R. Rai и соавт. впервые сообщили об успешном использовании тромбина при эндоскопическом лечении ВРВ двенадцатиперстной кишки, образовавшихся в результате тромбоза портальной или селезеночной вены, а также окклюзии ранее наложенного мезентерико-кавального шунта. Опыт применения тромбина при локализации ВРВ в двенадцатиперстной кишке или других “эктопических” вариксах достаточно мал, однако авторы, использовавшие этот метод, считают его простым и эффективным, обеспечивающим адекватный гемостаз, уменьшение госпитальной летальности по сравнению с таковой при ЭСТ с применением стандартных склерозантов и при хирургических методах лечения флебэктазий данной локализации.

Результаты сравнительного исследования эффективности тромбинсодержащих коктейлей и стандартных склерозантов показали преимущества первых:

• уменьшение частоты и продолжительности кровотечений из мест пункций;

• сокращение времени ЭСТ и т.д.

В ряде исследований было установлено, что кровотечения, связанные с пункцией вен, значительно менее выражены, если тромбин, входящий в состав “тромбогенных коктейлей”, вводили непосредственно перед удалением иглы инжектора из просвета ВРВ пищевода и желудка.

Потенциально возможными осложнениями интравазального введения тромбина при ЭСТ ВРВ пищевода и желудка следует считать возникновение:

• системных тромбозов;

• анафилактических реакций;

• синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром).

В то же время в литературе не представлено ни одного случая геморрагических или тромбоэмболических осложнений, а также клинических манифестаций ДВС-синдрома, связанных с интравазальным введением тромбина при ЭСТ. С учетом потенциальной возможности изменения при этом коагуляционных параметров приобретает актуальность изучение реакции системы гемостаза на интравазальное введение тромбина при эндоскопическом лечении ВРВ пищевода и желудка. Следует сказать, что до сих пор не установлены оптимальные и одновременно безопасные дозы тромбина для интравазального введения при ЭСТ, а без этого метод нельзя рекомендовать для широкого использования.

Начальный опыт интравазального введения высоких доз тромбина (около 20 000 ЕД) для ЭСТ выявил высокую вероятность появления побочных эффектов, в том числе транзиторной гипотензии, гипертермии и головных болей, что связано с поступлением несвязанного тромбина в системный кровоток. Последующие исследования с использованием тромбина для ЭСТ ВРВ пищевода и желудка продемонстрировали абсолютную безопасность его интравазального введения в дозах менее 1000 ЕД. Следует считать установленным и то, что при использовании малых доз изменения в системе гемостаза несущественны и носят временный характер.

R. De Franchis и соавт. при интравазальной ЭСТ тромбинсодержащим склерозантом с концентрацией тромбина 100 ЕД/мл не выявили изменений свертывающей системы крови. Такие данные, по всей видимости, объясняются использованием относительно неспецифических лабораторных методик, поскольку еще раньше C. Gardner и W. Brooks при использовании методики молекулярных маркеров регистрировали процесс тромбинобразования in vivo, хотя концентрация тромбина при исследовании составляла лишь 20 ЕД/мл.

Очевидно, противоречивость этих ранее опубликованных данных послужила поводом для новых экспериментальных и клинических исследований. Так, N. Suzuki и соавт., изучив в эксперименте влияние интравазально введенных склерозантов на систему гемостаза и фибринолиза, системную гемодинамику и состояние эндотелиальных клеток, установили, что при использовании тромбина происходит увеличение протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), а также транзиторное снижение сердечного индекса, давления и резистентности в легочной артерии. Повреждения сосудистого эндотелия тромбином были незначительны по сравнению с действием абсолютного спирта и стандартным склерозантов – этаноламина олеата и содиум-тетрадецил-сульфата. В последующих экспериментальных исследованиях с интравазальным введением тромбина была установлена его системная циркуляция с уменьшением содержания фибриногена и количества тромбоцитов, которое возвращалось к норме к концу 7-х суток. Аналогичные изменения параметров отмечены и в клинических условиях при интравазальной ЭСТ с тромбином.

Последние достижения в области лабораторной техники позволили более точно определить изменения системы гемостаза при интравазальном введении тромбина. Так, Y. Fujii и соавт., используя методы радиоиммунного и иммуноферментного (ELISA) анализа, отметили, что при интравазальном введении 2500 ЕД тромбина у больных циррозом печени функционального класса C по классификации Child-Pugh произошли характерные изменения гемостаза. Через 30 мин после ЭСТ определялось значительное увеличение комплекса тромбин-антитромбин III (Т-АТ III), содержания D-димера, тканевого активатора плазминогена (t-PA) и уменьшение содержания протеина С. В то же время содержание фибриногена, а2-антиплазмина и антитромбина III (АТ III) оставалось неизменным. Повышенное содержание в системном кровотоке Т-АТ III и D-димера сохранялось 24 ч после ЭСТ. По мнению авторов, полученные данные свидетельствуют о том, что при интравазальном введении тромбин частично попадает в системный кровоток и кратковременно активизирует систему гемостаза, что вызывает увеличение Т-АТ III и содержания D-димера.

По мнению T. Koyama и соавт., гемостатические маркеры (Т-АТ III, D-димер и а2-плазминингибирующий комплекс) являются наиболее чувствительными и специфичными параметрами в ранней диагностике ДВС-синдрома после ЭСТ с использованием тромбина. Ранее авторами было установлено, что гипотония появляется через несколько минут после введения тромбина, а лабораторные параметры изменяются, как правило, к 30-й минуте.

Изменения в системе гемостаза при ЭСТ с тромбином, аналогичные таковым при ДВС-синдроме, отмечены и в других исследованиях. Дополнительно было установлено увеличение экскрекции с мочой калликреина и кинина, что связано с расходованием фибриногена плазмы. Как считают авторы, данный феномен свидетельствует о том, что активация гландулярной калликреин-кининовой системы происходит в результате нарушений в системе гемостаза (типа ДВС) и играет основную роль в манифестации временных осложнений при использовании тромбина в качестве склерозанта. С целью предупреждения системной диссеминации несвязанного тромбина при его интравазальном введении наиболее рационально предварительное введение через инжектор 50% раствора глюкозы.

Для преодоления осложнений при использовании тромбина той же группой авторов для ЭСТ был предложен новый многокомпонентный препарат – GT XIII, содержащий 150 мг желатинового порошка, 167 ЕД тромбина и 5 ЕД коагуляционного фактора XIII. Авторами было отмечено, что изменения коагуляции при его применении (46 наблюдений) были значительно менее выраженными, чем при использовании чистого тромбина.

Фибриновый клей

Новым этапом в использовании тромбинсодержащих веществ для ЭСТ следует считать внедрение качественно иного препарата – фибринового клея (ФК). Первое сообщение о его применении для интравазальной ЭСТ при кровотечениях из ВРВ пищевода появилось в 1988 г.. В последующих публикациях была продемонстрирована возможность использования ФК практически при всех локализациях флебэктазий, в том числе пищевода, фундального отдела желудка, двенадцатиперстной кишки.

В большинстве исследований использовался коммерческий ФК – «Tissucol». Однако, учитывая необходимость изменения сроков полимеризации ФК в зависимости от клинической ситуации, ряд исследователей готовили ФК ex tempore. Компоненты ФК и их концентрация в исследованиях существенно не различались, адгезив образовывался в результате взаимодействия трех ингредиентов – фибриногена (30 мг/ мл), тромбина (150-300 ЕД/мл) и хлорида кальция (40 ммоль/ л), четвертый – апротинин (3000—5000 КИЕ/мл) обеспечивает физико-химическую устойчивость клея.

При ЭСТ используются разные методы введения ФК:

• поверхностное;

• паравазальное;

• интравазальное;

• комбинированное.

Основным показанием к использованию ФК при ЭСТ является остановка кровотечения из ВРВ пищевода и желудка, где его преимущества в сравнении с известными склерозантами несомненны: адгезив обеспечивает непосредственный гемостаз, имитируя действие свертывающей системы крови на более высоком концентрационном уровне, и физически окклюзирует просвет варикса.

К настоящему времени уже накоплен определенный опыт его применения для первичной и вторичной профилактики кровотечений из ВРВ пищевода и желудка. Преимуществами ФК перед стандартными склерозантами являются:

• малый расход на ЭСТ одной вены (1-3 мл);

• меньшее число эндоскопических манипуляций (1-3 до полной эрадикации ВРВ пищевода);

• меньшая частота язв пищевода после ЭСТ.

Опубликованы результаты пока единственного проспективного рандомизированного исследования, посвященного сравнительной оценке эффективности ФК “Tissucol” и 1% раствора полидоканола (“Aethoxysklerol”). Согласно этим данным, преимуществом ФК перед полидоканолом является, прежде всего, снижение частоты местных осложнений после ЭСТ (в отношении язв пищевода – 10-кратное), что связывают с высокой биологической совместимостью ФК.

Отсутствие в литературе данных о развитии перфораций пищевода при использовании ФК для ЭСТ, а также обнадеживающий опыт его использования для профилактики и лечения свищей органов желудочно-кишечного тракта позволили высказаться о возможности использования данного адгезива для профилактики и лечения перфораций пищевода при ЭСТ. По всей видимости, такая возможность обеспечивается высокими герметизирующими свойствами ФК и минимальной воспалительной реакцией окружающих тканей (включая пищевод) на его введение.

Что касается реакции гемостаза на интравазальное введение ФК, то ни в одной из публикаций не отмечено изменений лабораторных параметров, в том числе тромбинового времени, АЧТВ, содержания D-димера, комплекса Т-АТ III и др..

Потенциальная возможность отдаленных тромбоэмболических осложнений после интравазального введения ФК, по всей видимости, являлась основной причиной, сдерживающей использование данного метода. С целью контроля за возможной миграцией ФК в системный кровоток были применены методы рентгеноконтрастной и радионуклидной вариксографии, отразивших процесс местного тромбообразования. Авторами констатировано отсутствие тромбоэмболических осложнений в различных сосудистых бассейнах при ЭСТ с интравазальным введением ФК. Только T. Zimmer и соавт. описали два случая тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии, установленной на основании нарушения субсегментарной перфузии при сцинтиграфии легких, хотя при этом были нормальными данные вентиляционной сцинтиграфии и отсутствовали клинические изменения – боли в грудной клетке, одышка, гипотензия, тахикардия. Восстановление перфузии в сегментах легких у этих больных произошло через 24 и 48 ч. Использование данных методик позволит определить оптимальные дозы тромбина и их оптимальные комбинации.

Таким образом, данные литературы свидетельствуют о рас- сравнительных исследований этих и других методик эндоскопического лечения, в том числе эндоскопического лигирования и клипирования, а возможно, и поиск рациональной последовательности их использования и комбинации расширяет диапазон применения этих способов лечения.