Депрессии различного генеза: применение коаксила, дулоксетина

Предполагается, что эти процессы могут быть связаны с воздействием ряда факторов, в частности, со снижением серотонина, трофических факторов, повышением уровня глюкокортикоидов и минералокортикоидов, нарушением транспорта глюкозы.

Морфологические изменения нейропластичности при депрессиях и в условиях стресса подтверждены не только в постмортальных исследованиях головного мозга животных и пациентов, но и данными, полученными при применении методов современной компьютерной визуализации. Разработка этой гипотезы предполагает создание таких антидепрессантов, которые бы восстанавливали нейропластичность соответствующих отделов головного мозга. В настоящее время единственным препаратом такого рода является коаксил, обладающий уникальным механизмом действия, обеспечивающим его нейропротективный эффект. Как показано в исследованиях Czeh и Fuchs, коаксил воздействует на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и восстанавливает объем гиппокампа. Снижение уровня кортизола и повышение нейротрофических факторов в лимбической системе способствуют восстановлению нейронов и повышению нейропластичности, что лежит в основе антистрессогенного эффекта коаксила.

Уникальный механизм действия коаксила обеспечивает широкий спектр его влияния не только на депрессию, но и на тревожные расстройства, когнитивные функции и защитные силы организма. Другими словами, коаксил обладает:

• антидепрессивным действием, проявляющимся, как и при лечении другими антидепрессантами, на 2-й неделе терапии;

• анксиолитическим, заметным уже с первых дней лечения;

• рединомизирующим, развивающимся относительно медленно, так как рединомизирующий эффект предполагает восстановление нейропластичности.

Антистрессогенное действие проявляется сразу после приема препарата за счет воздействия на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, поэтому препарат можно использовать как антистрессорное средство в стрессогенных ситуациях. Накопление антистрессогенного эффекта способствует повышению устойчивости организма к стрессу и улучшению адаптации. Это свойство позволяет широко использовать препарат при психосоматических заболеваниях, психогенных тревожно-депрессивных расстройствах, нарушениях адаптации. Усиливая обратный захват серотонина на пресинаптическом уровне при отсутствии воздействия на рецепторы постсинаптической мембраны, коаксил обладает исключительной переносимостью при отсутствии клинически заметных побочных эффектов.

Отсутствие седативного и снотворного эффекта, миорелаксирующего действия, положительное влияние на когнитивные функции позволяют использовать препарат у широкого контингента больных, включая пациентов с тяжелыми соматическими заболеваниями, пожилого и старческого возраста, в амбулаторной практике, в том числе у работающих пациентов. Эффективность коаксила как антидепрессанта доказана в многочисленных отечественных и зарубежных исследованиях.

В исследованиях, проведенных в клинике психиатрии им. С.С. Корсакова, показана высокая эффективность коаксила, как при депрессиях невротического уровня, так и при эндогенных депрессивных расстройствах. В 1-й группе полная редукция депрессии наблюдалась у 87% больных невротической депрессией, 80% пациенток с климактерической депрессией и у 78% больных с дистимией. Заметное улучшение состояния отмечалось у 82% больных эндогенной депрессией. Антидепрессивный и рединомизирующий эффекты сопровождались повышением жизненного тонуса, появлением бодрости и энергии без инверсии аффекта, что особенно важно при проведении длительной поддерживающей терапии.

В другом исследовании, в котором изучалась эффективность коаксила при депрессиях у женщин в период климактерия, также подтвердилось его положительное влияние на депрессивную симптоматику различного генеза умеренной и тяжелой степени выраженности. Помимо антидепрессивного и анксиолитического действия коаксил оказывал достаточно выраженный вегетотропный эффект по отношению к климактерическим симптомам, что может быть объяснено влиянием данного препарата на патогенетические механизмы климактерического синдрома, связанные с нарушением нейроэндокринной регуляции в системе гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников-яичники. Антистрессогенное действие коаксила также способствует восстановлению адаптационных механизмов, нарушенных в период гормональной перестройки в организме женщины.

При назначении купирующей терапии коаксилом возможно его сочетание, как с препаратами других фармакологических групп, так и с антидепрессантами. Учитывая отсутствие седативного и снотворного действия, при нарушениях сна дополнительно назначают различные гипнотические средства. При нарушениях засыпания, особенно амбулаторным пациентам, рекомендуется применение золпидема и зопиклона, характеризующихся коротким периодом полувыведения и, соответственно, отсутствием "эффекта последействия". При ранних утренних пробуждениях, характерных для эндогенной депрессии, можно рекомендовать препараты бензодиазепинового ряда или антидепрессанты с выраженным седативным действием. Сочетание коаксила с антидепрессантами других психофармакологических групп способствует усилению антидепрессивного эффекта. Клинические наблюдения показывают, что назначение при тяжелой психотической депрессии коаксила с амитриптилином в дозе 30-100 мг/сут или коаксила с мелипрамином способствует более быстрой редукции депрессивной симптоматики. При этом требуются меньшие дозы трициклических антидепрессантов, в результате чего снижается количество и выраженность побочных эффектов. Сочетание коаксила, действующего на серотониновые рецепторы пресинаптической мембраны, с леривоном, ингибитором обратного захвата норадреналина, также дает хорошие результаты, особенно при тревожных депрессиях у пожилых пациентов.

Учитывая механизм действия коаксила, особенно его способность восстанавливать нейропластичность лимбических структур и префронтальной коры, а также отсутствие влияния на норадреналиновые рецепторы, было проведено изучение эффективности коаксила у больных с психозами: при депрессивно-параноидных состояниях в рамках инволюционных психозов и нейролептической депрессии у больных шизофренией. При депрессивно-бредовых расстройствах коаксил назначался вместе с нейролептиками и снотворными препаратами. В отличие от других антидепрессантов, в частности трициклических, коаксил показал хорошую эффективность при отсутствии седативного эффекта. Больные, особенно амбулаторные, сохраняли свою активность, работоспособность, социальные контакты. У больных шизофренией, получающих длительную поддерживающую терапию нейролептиками и находящихся в стадии ремиссии, коаксил оказался эффективным при нейролептической депрессии и негативной симптоматике. На практике бывает трудно разграничить негативные симптомы от апатической и адинамической депрессии у больных шизофренией. Клинический эффект коаксила проявлялся в улучшении настроения, повышении жизненного тонуса, активности. Больные лучше адаптировались в семье и социуме, повышалось качество их жизни. Коаксил, даже при длительной терапии, не вызывает обострения психотической симптоматики и инверсии фазы, что важно при проведении профилактического лечения у больных с аффективными психозами. Малое количество наблюдений не дает возможности делать далеко идущие выводы. Тем не менее, этот факт заслуживает внимания и требует дальнейшего исследования.

Другие исследования свойств коаксила

В литературе существуют данные об успешном использовании коаксила для длительной профилактической терапии при рекуррентных депрессивных расстройствах. В клинике им. С.С. Корсакова также было проведено сравнительное исследование эффективности амитриптилина, финлепсина и коаксила при поддерживающей терапии у больных с рекуррентной депрессией. У больных 3 групп, принимавших в качестве поддерживающей терапии указанные препараты как минимум на протяжении 3 интермиссий, изучали длительность и тяжесть последующих приступов и продолжительность самих интермиссий. Результаты исследования показали, что при терапии коаксилом достоверно увеличивается продолжительность интермиссий, уменьшается длительность приступа и тяжесть депрессивной симптоматики, по сравнению с другими препаратами. Возможно, это было связано с рядом факторов, в том числе с хорошей переносимостью коаксила и лучшим соблюдением режима терапии, чем при лечении амитриптилином, обладающим многими побочными эффектами, препятствующими длительному приему терапевтически эффективных доз препарата. Финлепсин зарекомендовал себя как препарат, способствующий уменьшению продолжительности фазы и укорочению интермиссии, т.е. укорочению цикла "приступ-интермиссия", приводящему к более быстрой смене фаз. Профилактический эффект коаксила принципиально отличается тем, что он препятствует возникновению рецидивов и смещает сроки возникновения повторных приступов на более отдаленное время, т.е. создает условия для удлинения цикла "приступ-интермиссия", несмотря на уменьшение продолжительности самого приступа.

Таким образом, спектр применения коаксила при лечении депрессий различного генеза и тяжести довольно широк. Он может использоваться как для купирующей терапии в качестве монотерапии или в сочетании с другими психотропными средствами. Его можно применять и в качестве средства длительной профилактической терапии у больных с хроническими депрессивными расстройствами и у больных с аффективно-бредовыми и шизофреническими психозами для снятия симптомов депрессии и негативной симптоматики. Оригинальный механизм действия и исключительная переносимость препарата представляют неограниченные возможности для дальнейшего изучения новых эффектов и сфер его применения.

Дулоксетин в сравнении с эсциталопрамом и плацебо: 8-месячное двойное слепое исследование у пациентов с большим депрессивным расстройством

Большое депрессивное расстройство является рекуррентным, часто хроническим, пожизненным заболеванием, зачастую требующим длительной антидепрессивной терапии. Всем пациентам, страдающим депрессией, после достижения ремиссии рекомендуется продолжать прием антидепрессантов как минимум в течение 16-20 нед. Кроме того, многим пациентам показано проведение долгосрочной поддерживающей терапии, которая позволяет оптимизировать результаты лечения и снизить риск последующего обострения. Тот факт, что у многих пациентов с депрессией становится общепризнанной необходимость проведения длительной антидепрессивной терапии наряду с расширением арсенала лечения, свидетельствует в пользу важности результатов долгосрочных контролируемых сравнительных исследований разных антидепрессантов. Учитывая последние разработки антидепрессантов с разными механизмами действия, доказательные данные прямых сравнительных исследований могут существенно облегчить планирование лечения.

Несмотря на то, что в исследованиях купирующей терапии депрессий препараты сравнения используются достаточно часто, долгосрочные сравнительные исследования антидепрессантов с другими активными препаратами встречаются редко. Исторически сложилось, что при проведении долгосрочных исследований антидепрессантов возникает много сложностей, и в них весьма велика доля досрочно выбывающих пациентов. Поскольку в силу многих причин вероятность выбывания пациентов из исследования с течением времени увеличивается, становится актуальным вопрос интерпретации результатов исследований долгосрочной эффективности антидепрессантов. Еще одна проблема заключается в том, что остающиеся в клиническом исследовании пациенты уже завершили фазу купирующей терапии, а, следовательно, у них выше вероятность наступления клинического ответа и хорошей переносимости лечения. В свою очередь это затрудняет выявление достоверных различий по эффективности между терапевтическими группами на наиболее отдаленных этапах наблюдения.

Следовательно, долгосрочные исследования депрессии должны быть скорее адаптированы для получения сравнительных данных по переносимости и безопасности, чем по эффективности. Поскольку большая часть информации по безопасности и переносимости антидепрессантов основана на результатах исследований купирующей терапии, то долгосрочные контролируемые сравнения предоставляют возможность исследовать и сравнивать безопасность и профиль переносимости препаратов при купирующей курсовой и постоянной непрерывной терапии. Эти данные могут помочь клиницистам лучше понимать проблемы, связанные с долгосрочной комплаентностью пациентов к терапии.

Итак, данное исследование длилось 8 мес. и имело рандомизированный двойной слепой контролируемый с помощью плацебо и активного препарата сравнения дизайн. Оно состояло из 8-недельной начальной стадии, во время которой в рамках купирующей терапии назначали фиксированные дозы дулоксетина, эсциталопрама и плацебо. Далее следовала 6-месячная двойная слепая стадия, в которой использовали гибкие дозы дулоксетина или эсциталопрама. В рамках двойной слепой стадии была предусмотрена возможность перевода пациентов, принимавших плацебо, на дулоксетин или эсциталопрамом в соотношении 1:1.

Эсциталопрам был выбран в качестве препарата сравнения, поскольку он одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для купирующей и поддерживающей терапии пациентов с БДР и характеризуется быстрым наступлением антидепрессивного действия. Кроме того, эсциталопрам является высокоселективным ингибитором обратного захвата серотонина с ничтожной активностью в отношении норадренергической или дофаминергической системы, что коренным образом отличает его от дулоксетина, который ингибирует обратный захват и серотонина, и норадреналина, а также обладает низким аффинитетом к другим типам нейромедиаторных рецепторов. Таким образом, прямое сопоставление дулоксетина и эсциталопрама открывает возможность для изучения влияния различий в механизмах действия на безопасность, эффективность и переносимость этих препаратов.

Основная цель исследования состояла в сравнении времени наступления антидепрессивного эффекта дулоксетина и эсциталопрама. Эти результаты уже опубликованы. Настоящая работа направлена на анализ вторичных целей исследования: сравнение переносимости, эффективности и безопасности применения дулоксетина и эсциталопрама на протяжении 8-месячного курса терапии.

Материалы и методы

Дизайн исследования

Данное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнительное исследование проводилось на базе 36 исследовательских центров в США. Все пациенты в соответствии с принципами Хельсинкской декларации перед вступлением в исследование подписали информированное согласие. Отбор пациентов проводился с декабря 2003 по сентябрь 2004 г.

Пациенты, завершившие двойной слепой период терапии плацебо разной продолжительности, были рандомизированы в 8-недельную стадию купирующей терапии фиксированными дозами. Пациенты, вступившие в двойную слепую стадию купирующей терапии фиксированными дозами, были с помощью интерактивной голосовой системы ответа случайным образом распределены на прием дулоксетина, эсциталопрама или плацебо в соотношении 2:2:1. Во время всего исследования пациенты принимали ежедневно по 6 капсул препарата в день. Препарат исследования поставлялся в виде идентично выглядящих капсул, содержащих 30 мг дулоксетина, 10 мг эсциталопрама или плацебо. Препараты исследования не титровались; таким образом, на протяжении всей 8-недельной стадии купирующей терапии пациенты принимали либо дулоксетин в дозе 60 мг/сут, либо эсциталопрам в дозе 10 мг/сут; изменение дозировок препаратов исследования было запрещено. Пациенты, которые плохо переносили изначально назначенную фиксированную дозу препарата, из исследования исключались. Выбор доз препаратов исследования на стадии купирующей терапии продиктован тем, что эти дозировки являются минимальными, при которых стабильно отмечались статистически достоверные различия по сравнению с плацебо при проведении первичного анализа эффективности в опубликованных клинических исследованиях.

Пациенты, завершившие 8-недельную фазу купирующей терапии, вошли в 24-недельную двойную слепую стадию расширенного исследования. Во время фазы расширенного исследования допускался подбор оптимальных дозировок препаратов исследования, а пациентов из группы плацебо, результаты которых не соответствовали критериям ответа, переводили на активную терапию. Изменение дозировок эсциталопрама осуществляли во всем диапазоне доз, указанных в инструкции по применению, а дулоксетина – на основании данных по эффективным и хорошо переносимым дозам, полученных в проведенных клинических исследованиях при лечении депрессий. На момент разработки данного исследования дулоксетин не получил официального одобрения в США как средство для лечения БДР. Увеличение доз или перевод на активную терапию могли осуществляться во время проведения визита на стадии расширенного исследования при условии сочетания двух факторов:

1. пациент отвечает установленным слепым критериям для недостаточного ответа;

2. исследователь запросил увеличение дозы через систему IVRS.

До 8-й недели на стадии расширенного исследования, даже если врач запрашивал увеличение дозы, он не был информирован об изменении дозировок или переводе пациента с плацебо на активный препарат. Пациентам, которых переводили с плацебо на активный препарат, сначала назначали минимальную дозировку препарата исследования, однако в дальнейшем во время последующих визитов она могла быть также увеличена. Исследователей не информировали, производилось ли увеличение дозы или смена терапии с плацебо на активный препарат. В рамках расширенного исследования при низкой переносимости пациентами терапии также имелась возможность снижения дозы. Однако после подобного запроса дозировка активного препарата принудительно снижалась до минимально допустимой. Таким образом, последующий запрос о снижении дозировки приводил к автоматическому исключению пациента из исследования. Аналогичным образом требование о снижении дозировки у пациента, принимающего плацебо, также означало его исключение из исследования. Полный перечень критериев для повышения дозировок и перевода с плацебо на активную терапию был предоставлен в этические комитеты наряду с протоколами до начала исследования.

За исключением эпизодического использования бензодиазепинов и некоторых гипнотиков и седативных средств для лечения бессонницы, использование которых было ограниченно, на протяжении исследования было запрещено сопутствующее применение психотропных препаратов и препаратов, влияющих на центральную нервную систему. Применение ненаркотических свободно продающихся анальгетиков было разрешено, однако использование наркотических анальгетиков допускалось только после получения одобрения врача компании "Lilly" или его уполномоченного. Такие препараты, как ингибиторы ацетилхолинэстеразы, а- и b-блокаторы, антиаритмики и блокаторы кальциевых каналов, при условии их хронического применения в стабильных дозах на протяжении как минимум 3 мес. до включения в исследование, должны были использоваться в течение всего периода наблюдения.

Отбор пациентов

В исследовании участвовали пациенты мужского и женского пола в возрасте старше 18 лет, находящиеся на амбулаторном лечении, отвечающие критериям Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам четвертого пересмотра для диагноза БДР. Диагноз БДР у всех пациентов был подтвержден тестированием с помощью Международного нейропсихиатрического интервью во время скринингового визита. Среди критериев включения были следующие требования: общий балл по шкале депрессии Монтгомери-Асберг не ниже 22, балл по шкале общего клинического впечатления – тяжесть заболевания – не ниже 4 во время первых двух визитов исследования. Также у пациентов во время скринингового визита должны быть получены нормальные результаты при физикальном обследовании, лабораторных обследованиях и проведении электрокардиографии. Необходимым условием для включения в исследование пациенток детородного возраста являлись отрицательные результаты при проведении анализа на содержание в сыворотке b-хорионического гонадотропина человека при скрининге.

Кормящие женщины в исследование не включались. Другими критериями исключения являлись: наличие конкурентного заболевания I оси диагностики по DSM-IV, кроме БДР, наличие в анамнезе диагноза биполярного аффективного расстройства, шизофрении или других психотических расстройств, наличие конкурентного заболевания II оси диагностики, которое могло бы повлиять на приверженность пациента протоколу исследования. В исследование не включали пациентов с первичным диагнозом тревожного расстройства за предшествующие скринингу 6 мес., а также отвечающие за последние 6 мес. критериям DSM-IV для зависимости от психоактивных веществ. Кроме того, исключались пациенты со значительным, по мнению исследователей, суицидальным риском, а также больные с клинически значимыми отклонениями в результатах лабораторных обследований или с коморбидными медицинскими состояниями, которые могли бы за время исследования потребовать вмешательств, госпитализаций или применения запрещенных препаратов. В исследование не могли войти пациенты с резистентной к терапии депрессией и с наличием анамнестических данных о неэффективности предшествующей адекватной терапии дулоксетином, эсциталопрамом или циталопрамом. В течение 14 и 30 дней до 2-го визита было запрещено использование ингибиторов моноаминоксидазы и флуоксетина соответственно. Из исследования исключались пациенты с позитивными результатами скринингового обследования мочи на запрещенные препараты и получавшие за прошедший год электросудорожную терапию или транскраниальную магнитную стимуляцию. После включения в исследование запрещались любые изменения, касающиеся проведения и характера психотерапии.

Параметры эффективности

Выраженность депрессивной симптоматики оценивали во время скрининга, в начале исследования, через 1,2, 3, 4, 6 и 8 нед. на стадии купирующего лечения, а также через 12, 16, 20, 24, 28 и 32 нед. на стадии расширенного исследования. Эффективность терапии оценивали по шкале CGI-S HAMD17 и по субъективной шкале общей оценки улучшения начиная с 3-го визита. Шкалу MADRS использовали только во время скрининговых визитов в качестве оценки соответствия критериям включения. Терапевтическое влияние на ядерную депрессивную симптоматику оценивали также по подшкале Maier шкалы HAMD17 , т.е. по тем пунктам шкалы HAMD17, с помощью которых оценивают общие депрессивные проявления, такие как:

• депрессивное настроение;

• чувство вины;

• ангедония;

• психомоторная заторможенность;

• ажитация;

• психическая тревога.

Воздействие на соматизированную симптоматику, ассоциированную с депрессией, оценивали по подшкале тревога/соматизация, в которую включены пункты 10, 11, 12, 13, 15 и 17 шкалы HAMD17. Терапевтическую динамику уровня бодрствования и заинтересованности изучали по показателям подшкалы психомоторной заторможенности по HAMD17. Подшкалу сна по HAMD17 использовали для оценки терапевтического влияния на нарушения сна.

Выраженность тревожной симптоматики оценивали во время скрининга, в момент начале исследования, а также через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 28 и 32 нед. с помощью шкалы оценки тревоги Гамильтона. Терапевтическое влияние на выраженность психической тревоги оценивали по подшкале психической тревоги, динамику соматической тревоги изучали посредством соответствующей подшкалы.

Также в рамках исследования оценивали долю пациентов, достигнувших ремиссии. Ремиссия регистрировалась тогда, когда общий балл по шкале HAMD17 составлял менее 7.

Безопасность и переносимость изучали во время каждого визита на протяжении всего 8-месячного исследования.

Во время каждого визита также измеряли частоту сердцебиения, артериальное давление и массу тела. Верхние и нижние границы нормальных значений этих показателей были определены заранее. Низкое систолическое АД регистрировали в случае одновременного выполнения двух условий: его снижения ниже 90 мм рт. ст. и снижения более чем на 10 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем. Аналогично регистрировали повышенное САД: в случае его превышения 140 мм рт. ст. одновременно с увеличением исходных показателей более чем на 10 мм рт. ст. Низкое диастолическое АД определяли как его снижение ниже 50 мм рт. ст. наряду со снижением исходных значений более чем на 10 мм. рт. ст. Высокое ДАД регистрировали в случае его превышения 90 мм рт. ст. одновременно с увеличением исходных значений более чем на 10 мм рт. ст. Нормальными значениями пульса считали от 50 до 100 уд/мин. О его чрезмерном учащении или урежении шла речь, если частота увеличивалась или снижалась более чем на 10 уд/мин. Длительная систолическая/диастолическая гипертензия отмечалась, когда на протяжении трех визитов подряд выявлялось повышение соответствующего показателя. Чрезмерным увеличением или уменьшением массы тела считали более чем на 7% увеличение или снижение исходного значения данного показателя.

При регистрации НЯ учитывали как спонтанные жалобы пациентов, так и объективно выявляемые нарушения; их учитывали в любой момент исследования, при этом не принимали во внимание причинно-следственные отношения, связанные с назначением того или иного препарата исследования. Физикальное обследование и ЭКГ в 12 отведениях проводили во время скринингового визита, клинический и биохимический анализ крови – во время скринингового визита и через 4, 8, 12, 24 и 32 нед. исследования или во время визита, связанного с преждевременным завершением исследования. Нормальные границы лабораторных показателей были предоставлены Центральной лабораторией Covance.

На протяжении всего исследования ежемесячно проводили тестирование пациентов с помощью клинической версии вопросника об изменениях сексуального функционирования. На основании динамики исходного показателя общего балла по данному вопроснику сравнивали доли пациентов с ухудшением сексуального функционирования и с улучшением/отсутствием изменений внутри каждой терапевтической группы.

Статистический анализ

При проектировании данного исследования предполагали, что его максимальная статистическая мощность направлена на основную цель. Все анализы проводили на пролеченной популяции. В анализ безопасности были включены все рандомизированные пациенты, а в анализ эффективности – все рандомизированные пациенты, прошедшие хотя бы одно обследование после базового. Базовое обследование было определено как последнее проведенное обследование во время начального периода плацебо и скрининга. Если при тестировании по какой-либо методике был пропущен хотя бы один пункт, то общий балл считался также неизвестным.

Данные пациентов, принимавших плацебо на стадии расширенного исследования и переведенных в дальнейшем на активную терапию, учитывались вплоть до момента назначения одного из активных препаратов. Начиная с отмены плацебо и назначения дулоксетина или эсциталопрама, данные этих пациентов не вошли ни в один анализ. Таким образом, в данной статье проанализировали только тех пациентов, принимавших дулоксетин и эсциталопрам, которые были изначально рандомизированы на эти препараты. Основной целью данной публикации являлось сравнение эффективности, безопасности и переносимости двух активных препаратов на протяжении 8-месячного исследования.

Первичный анализ средней динамики проводился на основе вероятностной модели смешанных эффектов для непрерывных переменных. В данную модель были включены фиксированные категориальные показатели терапевтического эффекта, исследователя, визита, взаимодействия между визитом и терапией, а также непрерывные коварианты динамики показателей по сравнению с изначальными величинами. Для характеристики полученных результатов наилучшим образом подходила неструктурированная матрица; этот подход использовался, чтобы смоделировать ошибки у каждого конкретного пациента. Для оценки степеней свободы знаменателя использовали приближение Kenward-Roger. Статистический анализ проводили с помощью программы "SAS PROC MIXED". В модель анализа показателей шкалы PGI-I не были включены результаты базового обследования и их последующей динамики по визитам, поскольку по шкале PGI-I оценивают именно произошедшие изменения и ее не использовали в начале исследования.

Вероятность ремиссии анализировали с помощью категориального MMRM-подхода, аналогично анализу средней динамики; сравнения проводили с помощью точного критерия Фишера. Непрерывные базовые показатели и непрерывные показатели безопасности анализировали с помощью дисперсионного анализа, в котором в качестве фиксированных эффектов использовали терапию и исследователя.

Категориальные данные по безопасности оценивали с помощью точного критерия Фишера. Результаты лабораторного обследования оценивали с учетом границ нормы для каждого показателя. Ранжированные значения лабораторных обследований вводили в модель "ANOVA".

Пациенты

В общей сложности скрининг прошли 1049 пациентов, из которых 684 пациента вошли в начальную 8-недельную фазу купирующей терапии после рандомизации. Рандомизация проходила в случайном порядке в соотношении 2:2:1 в группы дулоксетина, эсциталопрама или плацебо. Среди пациентов преобладали женщины, расовая принадлежность большинства участников исследования – белая раса. За исключением того, что в группе дулоксетина средний возраст пациентов был несколько ниже, чем в группе эсциталопрама, других достоверных различий между терапевтическими группами не было. Первоначальная выраженность депрессии у пациентов всех трех групп была умеренной, средний балл по HAMD17 составил 17,6, 17,8, 17,7 в группах дулоксетина, эсциталопрама и плацебо соответственно.

Распределение пациентов

В целом 72% пациентов закончили 8-недельную фазу купирующей терапии, 63% вошли в фазу расширенного исследования. Доли пациентов, досрочно исключенных из исследования во время первых 8 нед, в группах дулоксетина, эсциталопрама и плацебо достоверно не различались. Однако в соответствии с результатами других долгосрочных исследований депрессии, во время 24-недельной фазы расширенного исследования процент исключенных из исследования пациентов продолжал увеличиваться. За весь 8-месячный период наблюдения частота исключения из исследования в группе дулоксетина оказалась достоверно выше, чем в группе эсциталопрама. Лишь 15 пациентов, принимавших плацебо, полностью завершили исследование. Основной причиной этого стала возможность перевода пациентов с плацебо на терапию активными препаратами, в результате которой 30 пациентов были переведены на дулоксетин, а 32 – на эсциталопрам. Таким образом, число пациентов в группе плацебо с 8-й недели быстро уменьшалось. Через 8, 12, 16, 20, 24, 28 и 32 нед. в группе плацебо оставалось 100, 56, 39, 25, 20, 18 и 15 пациентов соответственно.

Конкретные причины преждевременного завершения исследования не различались между пациентами терапевтических групп эсциталопрама и дулоксетина; однако были выявлены различия по относительному времени до исключения из исследования вследствие недостаточной эффективности.

Несмотря на то, что доля пациентов, исключенных из исследования в связи с недостаточной эффективностью, между дулоксетином и эсциталопрамом достоверно не отличалась за весь 8-месячный период наблюдения, на стадиях купирующей терапии и расширенного исследования между этими группами были выявлены достоверные различия. Доли пациентов, исключенных из исследования из-за недостаточной эффективности на этапах купирующей терапии и расширенного исследования среди принимавших дулоксетин, не различались, тогда как в группе эсциталопрама вероятность досрочного исключения из исследования была выше во время 24-недельной фазы расширенного исследования, составив на этапе купирующей терапии лишь 17%.

Дозирование

На момент последнего обследования среди пациентов, допущенных до этапа расширенного исследования и получавших дулоксетин, 55% продолжали принимать препарат в первоначальной дозировке, у 23% она соответствовала 90 мг/сут и у 22% – 120 мг/сут. В группе эсциталопрама у 47% пациентов сохранилась прежняя доза, а 53% завершили исследование, принимая препарат по 20 мг в сут.

В общей сложности 9 из 96 получавшим дулоксетин пациентам пришлось повторно снижать дозу с 90 или 120 мг/сут до 60 мг/сут в связи с ухудшением переносимости данного препарата. Плохая переносимость эсциталопрама стала причиной снижения его дозы с 20 до 10 мг/сут 4 из 118 пациентов. Последние показатели между терапевтическими группами достоверно не различались.

Сравнение эффективности

По завершении 8 мес. лечения достоверных различий по антидепрессивной эффективности между дулоксетином и эсциталопрамом при оценке динамики исходных показателей общего балла по шкале HAMD17 и баллов по ее подшкалам не было. Динамика показателей по подшкале Maier, оценивающей ядерные эмоциональные симптомы БДР, за 8 мес. была одинаковой в группах дулоксетина и эсциталопрама и составила -6,39. Единственной подшкалой HAMD17, по которой были выявлены достоверные различия между терапевтическими группами, являлась подшкала сна HAMD17: на момент окончания исследования редукция бессонницы была достоверно более выраженной у принимавших эсциталопрам по сравнению с получавшими дулоксетин.

При субъективной и объективной оценке терапевтической эффективности по CGI-S и PGI-I также не было выявлено достоверных различий между группами. На момент завершения исследования средний балл по шкале CGI-S соответствовал пограничному состоянию и составил в группах дулоксетина и эсциталопрама 2,00±0,09 и 1,97±0,09 соответственно. При оценке общего улучшения большинство пациентов, принимавших как дулоксетин, так и эсциталопрам, после проведенного курса терапии отмечали значительное улучшение изначального состояния.

Динамика тревожной симптоматики по шкале HAMA и по ее подшкалам за время исследования также была примерно одинаковой в обеих группах.

Эффективность – ремиссии

Вероятность наступления ремиссии между активными препаратами не различалась ни через 8 нед, ни через 8 мес. Аналогично не различалась общая частота наступления ремиссии в любое время исследования.

Во время исследования один пациент, принимавший эсциталопрам, умер; ее причиной было указано идиопатическое нарушение ритма сердца. В общей сложности 12 пациентов испытали серьезные НЯ после рандомизации, включая 2,6% в группе дулоксетина, 1,1% в группе эсциталопрама и 1,5% в группе плацебо. Частота СНЯ достоверно не различалась между группами дулоксетина, эсциталопрама и плацебо.

В группе плацебо возникали следующие СНЯ:

• падение и боль в спине;

• застойная сердечная недостаточность;

• нарушения функций левого желудочка;

• ухудшение течения артериальной гипертензии.

В группе эсциталопрама зарегистрированы обострение депрессии, мигрень, идиопатическое нарушение ритма сердца и смерть. У принимавших дулоксетин возникали следующие СНЯ:

• ажитация;

• боль в животе и запор;

• язвенное кровотечение;

• целлюлит;

• алкоголизм и депрессия с суицидальными тенденциями;

• обострение хронического обструктивного заболевания легких;

• перелом лопатки.