Депигментирующие средства: виды, показания, последствия, фото

Пациенты косметологов часто предъявляют жалобы на гиперпигментированные участки кожи, будь то солнечное лентиго, веснушки или меланодермия. Более того, у некоторых пациентов, обращающихся к косметологу, отмечается поствоспалительная гиперпигментация, возникшая после химического пилинга, лазерного лечения или после угревой болезни. Выраженность кожной пигментации определяется активностью синтеза меланина в меланосомах и распределением среди кератиноцитов эпидермальных меланиновых единиц, включающих в себя меланосомы. Гиперпигментация возникает в том случае, если нарушается синтетическая функция меланосом и распределение данных единиц. Темные точки и пятна также могут приносить неудобства пациентам. Для решения проблемы гиперпигментации были разработаны и внедрены в продажу различные средства, разрекламированные как «отбеливающие кремы». Хотя на сегодняшний день доступно множество отбеливающих средств, действительно эффективных препаратов для лечения гиперпигментации существует достаточно мало. К сожалению, видимый эффект при применении большинства из них отмечается только через несколько месяцев после начала использования. Эффективность этих средств можно увеличить за счет их комбинирования с:

• ретиноидами;

• солнцезащитными средствами;

• веществами для химического пилинга;

• фототерапией или лазеротерапией.

На сегодняшний день для лечения гиперпигментации используют следующие вещества:

• ингибиторы тирозиназы;

• ингибиторы транспорта меланосомы, вещества, оказывающие цитотоксическое действие на меланосомы;

• ретиноиды;

• препараты для пилинга;

• солнцезащитные средства.

В данной главе представлена информация о средствах, наиболее часто применяемых для лечения нарушений пигментации.

Ингибиторы тирозиназы

Тирозиназа (белок, контролирующий синтез меланина) является уникальным веществом, продуцируемым меланоцитами. Считается, что данный фермент контролирует скорость биосинтеза меланина в эпидермальных меланоцитах. Таким образом, активность тирозиназы расценивается как основной фактор, регулирующий меланогенез. Сегодня в продаже имеется несколько средств, содержащих вещества, ингибирующие активность тирозиназы и, следовательно, снижающих скорость образования меланина.

• Гидрохинон.

Гидрохинон входит в состав безрецептурных препаратов (концентрация вещества <2%), препаратов, отпускаемых по рецепту (4%), и специальных фармакологических препаратов (2-10%) как средство, подавляющее синтез меланина и оказывающее отбеливающий эффект. Данные косметические средства обычно маркируются как «осветлители кожи». Гидрохинон также содержится в растительной пище и напитках, например в овощах, фруктах, злаковых, кофе, чае, пиве и вине. В течение многих лет гидрохинон являлся основным средством для лечения поствоспалительной гиперпигментации и меланодермии. Депигментирующий эффект данного вещества объясняется подавлением тирозиназы и цитотоксическим воздействием на меланоциты. Установлено, что за счет нарушения синтеза ДНК и РНК гидрохинон обратимо угнетает процессы метаболизма в клетке. Также вещество эффективно блокирует тирозиназу и способно снижать ее активность на 90%. Хотя гидрохинон достаточно эффективен при назначении в виде монотерапии, его часто используют в сочетании с другими веществами, такими как третиноин, гликолевая кислота, койевая кислота и азелаиновая кислота.

Препараты гидрохинона отпускаются без рецепта при концентрации вещества, равной 2%, и по рецепту при концентрации вещества, равной 4%. Большинство препаратов содержат 2% гидрохинона. Хотя эффективность средств, содержащих 4% гидрохинона, выше, он оказывает более выраженное раздражающее действие и чаще вызывает побочные эффекты, такие как покраснение кожи. Для достижения видимого эффекта необходимо выполнять аппликации препарата в течение длительного времени, обычно не менее 6 недель.

В последние годы активно обсуждалась безопасность гидрохинона. В 2000 г. в странах Европы было принято решение о запрете использования препарата в косметологии в общих целях. В странах Азии существуют строгие показания для применения гидрохинона. В США FDA рассматривало вопрос о запрете продажи препаратов гидрохинона без рецепта. Некоторые фармацевтические компании, предвосхищая решение FDA, перестали выпускать препараты гидрохинона. Кроме того, многие компании выпускают препараты, в состав которых входит гидрохинон, однако возможность применения данных препаратов не рассматривалась FDA. В результате этого компании выражают беспокойство по поводу того, что эти препараты вскоре могут быть запрещены.

В настоящее время для лечения меланодермии FD А разрешило использовать только Tri-Luma (Galderma). Основной причиной столь жесткого рассмотрения возможности применения препаратов, содержащих гидрохинон, является то, что данное вещество является метаболитом бензола и способно оказывать мутагенное действие. По данным некоторых исследований, систематическое применение гидрохинона в высоких дозировках (не местные аппликации) приводит к появлению злокачественных новообразований у крыс. Тем не менее, в организме человека обезвреживание гидрохинона происходит в печени, а у крыс процесс метаболизма этого препарата другой.

В организме человека гидрохинон метаболизируется с образованием нетоксичных производных, таких как глюкурониды и сульфатные конъюгированные соединения. Препараты гидрохинона находятся в продаже на протяжении 40 лет, при этом их применение ни разу не привело к развитию злокачественных образований у людей. Наиболее значимыми патологическими процессами, возникающими у людей, работающих с гидрохиноном, являются пигментация глазного яблока и, в редких случаях, необратимое повреждение роговицы. Основными проблемами местного использования препаратов с гидрохиноном, на которые обращает внимание FDA, являются побочные эффекты, которые могут являться причиной развития экзогенного охроноза. Охроноз проявляется в виде бессимптомных сине-черных макул в области аппликаций гидрохинона. Охроноз является самой стойкой формой гиперпигментации. Заболевание обычно отмечается после длительного использования гидрохинона в концентрациях, равных или превышающих 4%. Такие препараты гидрохинона отпускаются только по рецепту. Тем не менее, существуют данные о том, что охроноз развивался при использовании средств, содержащих 2% гидрохинона. Считается, что при местном применении гидрохинона данное состояние развивается вследствие подавления активности оксидазы гомогентизиновой кислоты в коже. Это приводит к локальному накоплению гомогентизиновой кислоты, которая затем подвергается полимеризации с образованием охронотического пигмента. Экзогенный охроноз чаще возникает у пациентов с темным типом кожи. Несмотря на широкое применение гидрохинона, в Северной Америке только 30 случаев охроноза возникли в результате использования данного вещества. К другим побочным эффектам также относятся кожные высыпания и изменения пигментации ногтей, однако они легко лечатся простой отменой препарата. Частоту появления побочных эффектов также можно снизить за счет применения низких концентрации гидрохинона, выполнения кожного теста с целью выявления аллергических реакций на гидрохинон и перерывов в лечении через каждые 3 месяца. Так как FDA стало рассматривать проблему безопасности гидрохинона, появилась потребность в разработке новых депигментирующих препаратов. Многие фармацевтические компании проводят исследования по созданию новых осветлителей кожи, свойства которых вызывали бы меньше противоречий.

Если использование гидрохинона будет запрещено, то останется один препарат, который можно будет применять – Tri-Luma. Несколько лет назад FDA выполнило проверку данных о безопасности использования гидрохинона, при этом установленным критериям безопасности отвечал только препарат Tri-Luma, в результате чего его было разрешено применять в течение короткого времени либо прерывистыми курсами в течение длительного времени с целью лечения меланодермии среднего и тяжелого течения. В состав препарата Tri-Luma входят 4% гидрохинона, 0,05% третиноина и 0,01% флуоцинолона ацетонида.

• Алоэзин.

Алоэзин является С-гликозилированным хромоном, выделенным из алоэ настоящего. Данное вещество способно полностью ингибировать тирозиназу за счет подавления гидроксилирования тирозина и, как следствие, снижения активности образования дигидроксифенилаланина (ДОФА), а также окисления ДОФА в дофахинон. Кроме того, алоэзин подавляет синтез меланина в культуре нормальных меланоцитов. Алоэзин и некоторые химические хромоны, имеющие сходное строение, сильнее подавляют активность тирозиназы, чем арбутин и койевая кислота. В ходе другого исследования изучалась эффективность алоэзина и/или арбутина (препараты назначались 4 раза в день в течение 15 дней) при лечении пигментных образований кожи человека, возникших после УФ-облучения. В результате было установлено, что по сравнению с контрольной группой при использовании алоэзина отмечается снижение выраженности пигментации на 34%, при применении арбутина - на 43,5%, а при одновременном использовании обоих веществ - на 63,3%13.

• Арбутин.

Арбутин (С12Н1607) является натуральным P-D-глюкопиранозидом, который состоит из молекулы гидрохинона, связанной с глюкозой. Арбутин традиционно применяется в Японии, при этом он содержится в листьях грушевых деревьев и некоторых травах, таких как пшеница и толокнянка. В основе депигментирующего действия арбутина лежит обратимое ингибирование активности тирозиназы в меланосомах, чем подавление экспрессии и синтеза тирозиназы. Тем не менее, остается неясным, насколько эффективен арбутин в качестве депигментирующего вещества. M.Nakajima недавно сообщил, что, хотя при использовании арбутина активность тирозиназы в нормальных меланоцитах снижалась, в целом отмечалось усиление пигментации кожи. Аналогичные результаты на данный момент повторно не были получены, а опубликованных результатов клинических исследований, оценивающих влияние арбутина на расстройства пигментации, не существует. Арбутин используется в косметических средствах в качестве дополнительного компонента. При исследовании деоксиарбутина, являющегося синтетическим производным арбутина, in vitro и in vivo было отмечено более существенное подавление активности тирозиназы, чем при использовании арбутина растительного происхождения.

• Флавоноиды.

В листьях, коре и цветках растений было найдено более 4000 флавоноидов. Все они имеют фенольные и пирановые кольца и поэтому считаются производными бензопиранов. Многие флавоноиды оказывают различаются по силе ингибирующего действия в отношении тирозиназы. Некоторые из вышеперечисленных веществ также подавляют синтез меланина, при этом механизм отличается от такового при ингибировании активности тирозиназы:

• «+» - незначительное подавление активности;

• «++» - умеренно выраженное подавление активности;

• «+++» - сильное подавление активности;

• «?» - для установления силы эффекта недостаточно данных.

Флавоноиды подразделяют на 6 больших групп: флаванолы, флавоны, флавонолы, флаваноны, изофлавоны и антоцианидины. Эти классы флавоноидов отличаются друг от друга конъюгацией колец и расположением гидроксильной, метоксильных и гликозидных групп. Флавоноиды обладают свойствами антиоксидантов, однако они также могут непосредственно подавлять активность тирозиназы и воздействовать на конечные окислительные этапы меланогенеза.

Ресвератрол , оксиресвератрол и гнетол относятся к производным гидроксистильбена. Гнетол и оксиресвератрол являются более эффективными ингибиторами тирозиназы, чем ресвератрол. Ресвератрол приводит к депигментации также за счет снижения синтеза ассоциированного с микрофтальмией фактора транскрипции (MITF) и подавления активности стимулятора тирозиназы (более подробно данный путь синтеза меланина будет рассмотрен ниже).

В ходе недавнего исследования, целью которого являлась разработка вещества для отбеливания кожи, была произведена оценка способности различных экстрактов трав подавлять активность тирозиназы и установлено, что оптимальный эффект отмечается при применении экстракта Ramulus mori. Этот экстракт содержит 2-оксиресвератрол и существенно подавляет как активность тирозиназы, так и синтез меланина в клетках меланомы В-16. В ходе исследований на различных животных экстракт не оказывал ни токсического, ни раздражающего действия.

Эллаговая кислота содержится в клубнике, зеленом чае, эвкалипте и герани. Она является ингибитором тирозиназы и, по данным исследований, предотвращает развитие пигментации, ассоциированной с УФ-облучени- ем. Эллаговая кислота, по всей видимости, более эффективна, чем койевая кислота или арбутин. Кроме того, она подавляет мелано- генез без цитотоксических реакций, а потому более безопасна, чем гидрохинон22.

• Гентизиновая кислота.

Гентизиновую кислоту получают из корня горечавки. Ее ингибирующая активность в отношении тирозиназы была доказана в исследованиях in vitro и на клеточных культурах. Тем не менее, метилгентизат, по всей видимости, является более эффективным веществом, чем свободная кислота. По данным исследований in vitro, гидрохинон является менее эффективным и более цитотоксичным в отношении меланоцитов веществом, чем метилгентизат.

• Гидроксикумарины.

Кумарины являются лактонами фенилпропановой кислоты СН1-бензопиреновым ядром. Они способны взаимодействовать непосредственно с тирозиназой. Японские ученые исследовали антимеланогенную активность 6 гидрокумаринов и α-токоферола в клеточной культуре, состоящей из нормальных человеческих меланоцитов. Было установлено, что 7-аллил-6-гидрокси-4,4,5,8-тет- раметилгидрокумарин (гидрокумарин 4) оказывает выраженный подавляющий эффект в отношении меланогенеза и синтеза внутриклеточного глутатиона. Ученые пришли к выводу, что гидрокумарин 4 может оказаться эффективным средством лечения гиперпигментации и для усиления гипопигментирующего эффекта, достигаемого за счет связывания свободных радикалов, предложили использовать комбинированное лечение с назначением гидрокумарина в сочетании с α-токоферолами.

• Койевая кислота.

Койевая кислота (5-гидрокси-2-гидроксиметилупирон или С6Н604) является продуктом метаболизма грибов рода Aspergillus, Acetobacter и Penicillium. Койевая кислота часто используется в качестве пищевой добавки для предотвращения ферментативного окисления и в целях окрашивания незрелой клубники. Кислота подавляет активность тирозиназы, что главным образом достигается за счет образования комплексов с медью. В результате отмечается осветление кожи. Данный эффект койевой кислоты часто используется при производстве косметических средств, особенно в Японии. Она также увеличивает срок годности средств, что объясняется наличием консервирующих и противомикробных эффектов. Стабильность является одним из преимуществ койевой кислоты над гидрохиноном и другими депигментирующими веществами.

По данным, полученным в ходе двух независимых исследований, эффективность применения койевой кислоты в сочетании с гликолевой кислотой при лечении гиперпигментации оказалась выше, чем эффективность лечения при использовании 10% гликолевой кислоты в сочетании с 4% гидрохиноном. J.T.Lim провел исследование, в котором он сравнивал эффективность геля, содержащего 10% гликолевой кислоты и 2% гидрохинона, при использовании 2% койевой кислоты и эффективность геля без ее применения. В результате оказалось, что при добавлении койевой кислоты эффективность лечения меланодермии увеличивалась.

Средства, содержащие койевую кислоту, обычно используют 2 раза в день ежедневно в течение 1-2 мес. или до тех пор, пока не будет достигнут эффект, который удовлетворит пациента. К сожалению, койевая кислота способна вызывать контактную аллергию и, как считается, обладает высокой сенсибилизирующей способностью. Препараты, содержащие кислоту в концентрации 2,5%, вызывали дерматит лица, поэтому на данный момент обычно используются средства с концентрацией койевой кислоты, равной 1%. Тем не менее, имеются данные о том, что такая концентрация способна вызывать сенсибилизацию. Койевая кислота входит в состав многих продуктов питания, поэтому имеется множество данных, подтверждающих безопасность ее перорального применения. В ходе недавно проведенного японского исследования, в котором регистрировалась частота возникновения печеночно-клеточных опухолей у мышей с дефицитом белка р53, была оценена токсичность препарата при пероральном применении. Более того, установлено, что при инъекциях препарата возможны судороги. Y.S.Lee недавно сообщил, что производные койевой кислоты обладают повышенной эффективностью, что объясняется хорошей способностью проникать в слои кожи.

• Экстракт корня солодки.

Глабридин (Glycyrrhiza glabra) является основным компонентом экстракта корня солодки, который воздействует на кожные покровы. Экстракт корня солодки используется для лечения дерматитов, экземы, пруриго, кист и раздражения кожи. Более того, оказалось, что экстракт обладает антимутагенными, антиканцерогенными свойствами и способен подавлять рост злокачественных новообразований кожи в моделях у животных. В National Cancer Institute также было установлено, что основной его компонент, называемый глицирризином, обладает хемопревентивными свойствами. Глабридин входит в состав препаратов, осветляющих кожу, так как он подавляет активность тирозиназы без нарушения синтеза ДНК. Комбинированный анализ результатов электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия и окрашивания молекул ДОФА, содержащихся в больших гранулах в клетке, показал, что глабридин избирательно подавляет активность Т1- и ТЗ-изомеров тирозиназы.

Также в ходе исследований на морских свинках было установлено, что при местных аппликациях 0,5% глабридина снижается выраженность пигментации и эритемы кожи, развившихся вследствие УФ-В-облучения. Более того, in vitro доказано, что вещество обладает противовоспалительной активностью, что объясняется ингибированием образования супероксид-аниона и активности циклооксигеназы. Следует отметить, что экстракт корня солодки оказался эффективным средством лечения меланодермии. По данным одного исследования, глабридин оказывает более выраженное депигментирующее действие, чем гидрохинон. Экстракт корня солодки широко применяется в Европе в качестве противовоспалительного средства. Тем не менее, в литературе отсутствуют данные о результатах контролируемых клинических исследований по оценке эффективности экстракта корня солодки в качестве противовоспалительного средства. Некоторые составляющие экстракта корня солодки производители включают в состав средств по уходу за кожей с целью профилактики развития воспалительных изменений. Одной из таких составляющих является ликохалкон А (окисленный ретрохалкон, входящий в состав препаратов Eucerin Redness Relief). Ликохалкон обладает противопаразитарной, антибактериальной и противоопухолевой активностью, а также эффективен при лечении розацеа.

• Шелковица бумажная или экстракт шелковицы.

Шелковица бумажная, известная также под названием бруссонетия бумажная (Broussonetia papyrifera), является декоративным лиственным деревом, произрастающим в Восточной Азии. В ходе исследования, в котором оценивалось ингибирующее действие выделенных из 101 растения экстрактов в отношении тирозиназы, процессов окисления Е-3,4-дигидроксифенилаланина (L-ДОФА) и биосинтеза меланина (исследование проводилось на культуре клеток мышиной меланомы В16), было отмечено, что экстракт листьев и коры В. papyrifera подавлял как активность тирозиназы, так и окисление L-ДОФА. При этом сила эффекта зависела от концентрации экстракта. Хотя экстракт шелковицы способен ингибировать тирозиназу, рецензируемые клинические исследования по оценке его применения в целях лечения патологии пигментации не проводились.

• Эмбликанин.

Эмблика - экстракт, полученный из съедобных фруктов растения, называемого индийским крыжовником (Phyllanthus emblica). Эмблика является на 100% натуральным веществом. Основными составляющими данного вещества являются танниновый эмбликанин А и эмбликанин В. Эмблика обладает всеми свойствами, необходимыми для вещества, осветляющего кожу. Данный экстракт воздействует на несколько разных звеньев меланогенеза - не только на тирозиназу и/или белки, влияющие на тирозиназу (TRP-1 и TRP-2) и пероксидазу/Н2О2, но и на различные этапы антиоксидантной защиты. Считается, что эффективность эмблики сравнима с таковой у гидрохинона и койевой кислоты. Однако при использовании эмблики отсутствуют побочные эффекты, отмечаемые при применении двух вышеупомянутых средств. Эмбликанин не вступает в фотохимические реакции и устойчив к воздействию гидролитических ферментов, вследствие чего его часто включают в состав средств по уходу за кожей.